华人研究组Nature解析“从头开始的DNA甲基化”

　　

生物通报道：加州大学河滨分校的一个研究小组解析了在DNA甲基化过程中起关键作用的一种酶的晶体结构，这对于了解“从头开始的DNA甲基化”具有重要的意义。

这一研究成果公布在2月7日的Nature杂志上。由加州大学河滨分校的宋继奎（Jikui Song，音译），以及王钢（Gang Greg Wang，音译）领导完成。

DNA甲基化会改变基因表达，这种基本的细胞作用机制对植物，动物和人类的演化具有重要意义。研究发现DNA甲基化能调节基因组稳定性和细胞分化。在人体中，甲基化发生错误与各种疾病，包括癌症有关。

在哺乳动物中，DNA甲基化最初是由两种相关酶：DNMT3A和DNMT3B在生殖细胞发育和早期胚胎发育过程中建立。理解DNA甲基化如何“从头开始”的并不容易，其中一大挑战就是解析这些酶的结构。

在这篇文章中，加州大学河滨分校的研究人员获得了结合了底物的DNMT3A晶体结构。这一突破揭示了这种酶如何识别和甲基化它的底物的重要信息。

“这个结构揭示了DNMT3A分子如何靶向同一个DNA分子上相邻的两个底物位点的过程。我们的工作提出了从头DNA甲基化的第一个结构性观点，并且为了解DNMT3A突变如何影响癌症，如急性骨髓性白血病提供了模型，这些研究为剖析DNMT3B的功能提供重要的见解，”宋博士表示。

了解DNMT3A的结构，能帮助科学家调控DNA甲基化含量，基因表达和细胞分化，所有这些都与疾病相关。

“这对于癌症长期治疗意义尤为重大。”

同时，这项研究也解释了为何哺乳动物的DNA甲基化主要发生在“CpG dinucleotides”上。

“科学家们并不清楚为什么哺乳动物的DNA甲基化主要发生在CpG位点，而此前我们对新生DNA甲基化的理解纯粹是基于计算机模拟的，不能可靠地解释DNMT3A是如何工作的。DNMT3A如何成功地与其底物结合，这也是个谜。这项最新研究解析了DNMT3A-DNA复合物结构，解决了所有这些问题，对如何生成特定的DNA甲基化模式提供了新的见解。”

由于难以产生稳定的酶-底物复合物，DNMT3A结构与底物的研究一直难以进行。

为了克服这一挑战，这些研究人员成功地开发了一种方法可以捕获DNMT3A-底物复合物的反应中间体，并通过X射线晶体学解析了结构。

（生物通：万纹）

原文标题：

Structural basis for DNMT3A-mediated de novo DNA methylation