Nature追问生物学本源问题:最常见的DNA突变是如何发生的?

【字体: 时间:2018年02月05日 来源:生物通

编辑推荐:

  突变的存在其实是一个真正的壮举,因为它必须克服一些基本的物理学。碱基配对需要一定的能量,最简单,最节能的配对就是“正确的的”配对,即A-T和C-G。

  

变形怪(Shape-shifters)并不仅仅是虚构的,其实它们是真实存在的,就在我们体内的DNA里。

杜克大学,俄亥俄州立大学的一组研究人员揭示了人类DNA中鸟嘌呤和胸腺嘧啶中两个通常不匹配的碱基是如何改变形状,在螺旋DNA“阶梯”上形成一个不显眼的环,从而能够避开我们体内针对基因突变的天然防御的。这一研究成果公布在2月1日的Nature杂志上。

文章通讯作者之一,俄亥俄州立大学化学与生物化学教授Zucai Suo解释说:“当这两个碱基偶然形成氢键时,起初它们并不合适,因此会沿着DNA螺旋伸出来,这样复制DNA的酶通常就会很容易检测到它们,进行修复。但是在偶然的情况下,这些碱基在检测之前改变了形状,就好像它们能彼此‘对接’,因此可以像正常的碱基对那样安装上去,逃脱DNA修复机制。”

“他们是坏人,但是假装自己是个好人来骗取生存。”

这一发现为研究其他类型的DNA突变奠定了基础,DNA突变在我们人体的衰老过程和疾病发生中扮演了重要的角色。

G-T突变

DNA的四个碱基各有各的大小和形状,通常是以正确的方式组合在一起。比如腺嘌呤(A)总是与胸腺嘧啶(T)配对,胞嘧啶(C)总是与鸟嘌呤(G)配对。这两个“Watson-Crick”碱基对:A-T和C-G组成了我们所知道的所有生命的DNA序列。但是,如果G以某种方式与T错配,那么这就是一个突变。

事实上,G-T突变是人类DNA中唯一一种最常见的突变,它会在每10,000到100,000个碱基对中就出现一次,这虽然听起来不是很多,但是我们人体基因组中有30亿个碱基对,这样算下来就很多了。

在这项研究中,研究人员想要了解突变是如何发生的,以便更好地分析由它们引起的许多疾病,比如癌症。

虽然长期以来科学家们一直推测G-T错配为了模拟正常的G-C或A-T对而进行了形状转变,但是直到Hashim M. Al-Hashimi领导的杜克大学生物化学家利用一种核磁共振成像,在“裸”DNA中揭示出这些G-T错配形式,他们才确认了G-T突变的发生。

突变的存在是一个真正的壮举

但是问题依然存在:G-T错配如何发生的?

因此Al-Hashimi与俄亥俄州立大学的Suo联系的,希望能共同找到其中生化机制。

“一个有趣的问题是:是什么决定了生物有机体中的突变率。从这里开始,我们开始了解可能导致错误的具体条件或环境压力因素。”

Suo和博士生Walter Zahurancik利用DNA聚合酶将G-T 错配碱基插入到一条DNA链中。通过在不同的时间上停止化学反应,并分析产生的DNA分子,研究人员检测了聚合酶如何有效地形成G-T错配配对。

研究人员指出,G和T碱基可以配对,但是以一种伸出DNA螺旋的畸形方式进行配对,之后在不到一秒的时间里,碱基会重新排列它们的化学键,使它们能够“咬合”成正常碱基对的形状,聚合酶完成化学反应。

总而言之,它们伪装成酶在DNA复制和修复期间不太可能检测到的形式。

突变的存在其实是一个真正的壮举,因为它必须克服一些基本的物理学。由于原子中的质子和电子的排列方式,碱基是以特定方式进行配对的。碱基配对需要一定的能量,最简单,最节能的配对就是“正确的的”配对,即A-T和C-G。

因此G-T配对必须克服能量障碍才能形成和保持自身。事实证明,当G和T碱基改变形状时,它们需要使自己更加节能——比正常的碱基对效率更低,但还要足以完成配对。

接下来,这组研究人员将尝试用另一个不太常见的突变(A-C错配)复制实验。

免费领取Takara《冷休克表达系统的操作指南》

(生物通:张迪)

作者简介:

Zucai Suo教授于1986年在复旦大学获得化学学士学位。1989年,在复旦大学获得物理化学硕士学位。1997年,在宾夕法尼亚州立大学获得化学博士学位。1998年至2000年间,在哈佛医学院跟随Christopher T. Walsh教授进行博士后研究。2001进入俄亥俄州立大学,并于2012年成为化学与生物化学学院教授。

原文标题:

Dynamic basis for dG•dT misincorporation via tautomerization and ionization



相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号