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七篇《Science》公布神经科学重要成果:迄今为止最全面的大脑基因组分析
【字体: 大 中 小 】 时间:2018年12月17日 来源:生物通
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最新研究显示,科学家们通过迄今为止对人类大脑进行的最全面的基因组分析,揭示了大脑发育过程中所经历的变化,出现的个体差异,以及自闭症谱系障碍和精神分裂症等神经精神疾病的根源。
生物通报道:最新研究显示,科学家们通过迄今为止对人类大脑进行的最全面的基因组分析,揭示了大脑发育过程中所经历的变化,出现的个体差异,以及自闭症谱系障碍和精神分裂症等神经精神疾病的根源。
这项庞大的研究完成了近2000个大脑的分析,解析了大脑发育和功能的复杂机制,由多个机构完成,相关成果公布在12月14日Science杂志及其子刊的十一篇论文中,其中Science杂志公布了七篇论文。
PsychENCODE项目
PsychENCODE项目是美国国立卫生研究院于2015年成立的一项涉及多学科的,针对脑表观基因组的大型项目。过去十年的全基因组研究发现,大多数人类复杂疾病具有类似的遗传体系,这些普遍的变异在基因组的调控区富集,而环境驱动的DNA修饰影响基因活性而不改变遗传密码。来自PsychENCODE的RNAseq数据,目前已被用于分析自闭症,精神分裂症或躁郁症患者大脑中的RNA水平。
最新研究公布了PsychENCODE的新研究成果,指出神经精神疾病有着十分复杂的原因,所涉及的基因成百上千,这影响了其治疗的开展。而且研究人员也指出,造成神经精神疾病的基因变异大多位于基因组的非编码区域,因此要在基因突变和疾病之间建立明确的联系就变得尤为困难了。
耶鲁大学四项主要成果
耶鲁大学各种学科的研究人员完成了其中的四项重要的发现。在两篇Science论文中,Mark Gerstein教授等人指出单一基因活性和监管网络的绝对数据范围能帮助生物信息学家们评估精神分裂症和双相情感障碍等疾病的风险,其准确性比传统分析高六倍!
研究人员还发现,这些风险变异可以在发育的早期和一生中影响基因的功能,而且它们在不同的发育阶段形成不同的分组或模块,表现出症状。
另外两篇论文中,Nenad Sestan实验室的研究结果解释了为什么患上自闭症和精神分裂症等许多神经精神疾病的风险会随着时间而变化。
健康的大脑发育和神经功能依赖于基因表达的精确调节,Sestan的实验室发现,在发育过程中人类大脑的16个区域之间细胞类型的差异可能是决定遗传风险是否转化为神经精神疾病的关键因素。
他们还发现,细胞类型和基因表达活性的最大变化发生在产前发育的早期,在妊娠晚期和儿童早期减少,并在青春期早期开始再次增加。这种“杯状”发育模式和恒河猴(一种与人类密切相关的灵长类动物)一样。此外,由Sestan实验室领导的另一项研究也确定了人类和恒河猴之间不同的大脑发育特征,比如儿童晚期的独特基因表达特征。
研究人员发现,在这些发展变化最大的时期,风险易感基因往往会在某些大脑区域形成不同的网络或模块。与自闭症相关的模块倾向于在发育早期形成,与精神分裂症相关的模块,以及智商和神经质往往在生命的后期形成。研究人员说,这可以解释为什么像孤独症这样的神经精神疾病会出现早期儿童,而精神分裂症出现在成年早期。该分析还显示了与疾病相关的基因如何在特定细胞类型中表达,这有助于确定特定疾病相关遗传的范围和影响。
他们指出,导致神经精神疾病的分子事件可能先于症状数月甚至数年。
“疾病的风险因素总是存在,但它们并不是在同一时间和空间上表现出来的,”Sestan说。
Flora Vaccarino实验室则追踪了一个活体系统中的大脑,他们诱导来自个体组织的人类干细胞发育成脑类器官,收集神经细胞类型,模仿细胞培养中人类大脑的早期发育。
当神经干细胞开始分化成构成大脑的多种神经元类型时,类器官重现了人类大脑的早期发育。该系统帮助研究人员随着时间的推移识别,并跟踪在早期皮层发育中活跃的基因调控网络,这一时期对自闭症等发育障碍具有相当大的遗传和环境风险。
他们发现,已知的自闭症风险基因,以及控制其活动的调节因子,在这个阶段在类器官中高度表达。他们报告说,先前与自闭症相关并且破坏调节元件的遗传风险变异在类器官中是活跃的。
“这种模式可以揭示这些遗传风险变异如何导致疾病的,”Vaccarino说。
西奈山的四篇主要成果
西奈山伊坎医学院(ISMMS)是PsychENCODE项目联盟的联合机构之一,他们此次也公布了多项重要发现,
比如Schahram Akbarian教授实验室通过神经前体细胞和分化神经元和神经胶质细胞的全基因组染色体映射,发现早期发育与脑细胞核内染色体构象的重大变化有关。
年轻神经元中的这些“3D基因组”变化会影响与精神分裂症遗传相关的常见DNA突变,这表明了空间基因组组织中细胞类型特异性的脆弱性,与精神疾病相关的基因组风险空间。
(生物通:万纹)
原文标题:
Neuron-specific signatures in the chromosomal connectome associated with schizophrenia risk
Genome-wide de novo risk score implicates promoter variation in autism spectrum disorder
Transcriptome and epigenome landscape of human cortical development modeled in organoids
Comprehensive functional genomic resource and integrative model for the human brain
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Spatiotemporal transcriptomic divergence across human and macaque brain development
Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder