广东省人民医院LANCET Oncology证实靶向治疗对肺癌的帮助

　　

广东省人民医院吴一龙教授团队历时8年完成大型III期临床研究，首次强而有力证实靶向治疗可从肺癌晚期提前至中早期，手术切除肿瘤后马上EGFR-TKI辅助治疗2年，比术后化疗显著延长患者无瘤生存期10.7个月，复发、死亡风险降低40%！该成果发表在顶级肿瘤学杂志The LANCET Oncology（中文名称《柳叶刀·肿瘤》）上，此研究成果发表，马上可能改变临床治疗，吉非替尼将成为早期非小细胞肺癌患者术后靶向治疗的选择之一。

吴一龙团队从21世纪初开始一直是肺癌精准治疗的引领者，随着他们的成果不断在临床应用，非小细胞肺癌患者从最初平均9个月生存期，提升至今中位生存期40多个月，越来越多人相信，肺癌真的可能成为“用药控制的慢性病”。具体来说，就是术后2年内，用吉非替尼治疗，与辅助化疗相比，足足增加了10.7月“无瘤生存”，靶向用药中位数为28.7个月，辅助化疗为18个月。而且吉非替尼组不良事件发生率与既往报道一致，未出现间质性肺病。这是全球范围内第一次强而有力地证明术后靶向药辅助治疗是可取、可行的，为患者提供化疗、放疗外的第三条路，也是首次成功将靶向治疗从肺癌晚期推前至早期。

此前全球试验全失败术后化疗获益很有限

在靶向治疗应用前，研究证实，中晚期肺癌的生存期平均4.3年，早期肺癌9.4年。靶向药应用后，一直作为晚期肺癌一线治疗方案。成果第一作者、省肺癌研究所钟文昭教授指出，尝试早期肺癌手术后靶向辅助治疗，属于提早应用。英国研究人员发现，肿瘤增大、淋巴肿，在影像学发现术后复发证据前，93%可通过血检发现“微转移”了。“提早应用靶向辅助治疗到肺癌术后，就是为了尽早控制‘微转移’。”钟文昭说。

其实此前全球临床试验求证这一理论的研究不少，可惜都以失败告终。比如加拿大一项研究，患者术后分组比对，安慰剂组甚至生存期略长；北美研究开始意识到不能将所有患者入组比对，需要精选，可惜没选对。吴一龙教授指出，上述研究在肺癌术后非小细胞肺癌患者中探索EGFR-TKIs辅助治疗，因纳入了Ⅰ期患者、未排除EGFR突变阴性的患者等，研究被“对EGFR突变认识有限”耽误了。近年也有一项前瞻性随机Ⅲ期BR19研究，纳入全球503例ⅠB-ⅢA期患者，吉非替尼2年或安慰剂辅助治疗，也是得出阴性结果；另一项随机Ⅲ期RADIANT研究，厄洛替尼辅助治疗2年也未能带来无瘤生存期获益。原因主要是没有按照EGFR突变状态选择人群，另外纳入了约50%从辅助治疗获益有限的IB期患者。

探索连连失败，“靶向药只应用于晚期、不可手术、不能放疗的患者”认识固化，“术后用不用靶向药”成医学界持续争议热点。事实上一个更大的焦虑“折磨着”全球医学界——临床上亟须找到化疗／放疗外的新的治疗策略。几乎有点医学常识的人都知道，化疗／放疗是典型的“杀敌一千，自损八百”。

成功！中国研究挑出了精准辅助治疗获益人群

吴一龙团队意识到，执着探索术后靶向辅助治疗，不能所有患者一样治，关键在于找到精准的获益人群。该如何挑？

钟文昭介绍，一是注意近年九项相关研究证明，针对EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI治疗能带来显著生存获益；二是针对复发风险高的，比如有淋巴转移的。此外，还要考虑上述ⅠB期肺癌患者化疗效果不好，容易成为比对干扰项，排除掉。因此，团队最后提出，研究要针对的是在有EGFR突变、伴有淋巴结转移、早期非小细胞肺癌术后，使用EGFR-TKI辅助治疗来取代辅助化疗的可能性。剔除辅助化疗获益不明确的IB期患者，仅限于纳入EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）的患者。

研究自2011年9月19日至2014年4月24日，共筛选483例肺癌术后病人。结果显示，吉非替尼组与化疗组的中位无瘤生存期分别为28.7个月、18.0个月，吉非替尼可显著延长患者无瘤生存时间达10.7个月，复发和死亡风险降低40%！而且更多微转移的N2患者比N1患者获益更大。副作用方面，吉非替尼组中未观察到间质性肺部疾病。相比“杀伤力大”的化疗组患者不愿继续治疗者众，吉非替尼组依从性良好，约70%的患者接受辅助治疗超过1.5年。

吴一龙教授在解读成果时特别指出，关键是研究精准找到了术后靶向辅助治疗的获益人群，即有EGFR突变、有淋巴转移的Ⅱ~ⅢA（N1~N2）期非小细胞肺癌术后患者。

“切除肺肿瘤后吃不吃靶向药”的争议可停掉了，此研究成果明年肯定会改变中国肺癌临床治疗方案，标志着吉非替尼或将成为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的重要选择之一，再也不单只“手术-化疗／放疗一条龙”。

展望：明年起将多一种术后方案

吴一龙指出，一般来说，在高水平学术大会、高级别学术杂志上发表的成果，中国的临床治疗指南会因应而改，因此他预计，最快明年中国非小细胞肺癌患者的治疗指南肯定会改变，医生与患者多一种术后辅助治疗方案。不过他指出，应用该方案的，一定是有EGFR突变的。

目前肺癌靶向治疗已经有四种靶向药，项目采用并不是新药，而是易瑞沙的老产品。对此，吴一龙说，并不是其他药不适用，按理论推测疗效应当是一样，但不可类推。易瑞沙之前1.5万／人／月，目前已降至5000多元且纳入医保，像在广州人均月自付不到1000元了。

到底有多少患者将来适用于术后EGFR-TKI辅助治疗？吴一龙算了算：目前约30%肺癌可手术，其中有淋巴转移的约三成，这其中有约60%是EGFR突变的，关键是数据的基础大——中国每年有高达70万名新发肺癌患者！“我们一项700多名患者的调查里，多达200多例可适用。”他说。靶向治疗也从晚期提前至Ⅱ~ⅢA期（N1-N2），这些适用方案的患者，预计一半是可治愈的。吴一龙坦承，在临床上，他与不少专家建议有EGFR突变的术后中期病人，尤其是淋巴转移厉害或血液里有微转移的，在知情同意情况下选择靶向辅助治疗，因为获益已经相当明确。不过，他特别提醒，发现肺癌，能做手术一定要做，没有医生会同意放弃手术而直接上靶向药。

患者：43%选择靶向药物辅助治疗

自2017年9月开始，吴一龙团队于2周内，在“与癌共舞”“癌度”“Haalthy”和“觅健”4个患者社区开展调研，共回收有效问卷719份。结果显示，42.72%的患者在回答“基于您现在对自己疾病和现有治疗方案的了解，在手术后，您会怎么选择辅助治疗方案？”这道问题时选择了靶向治疗药物。原因有以下几点：17.05%的患者选择“ 最新研究显示，延缓复发28.7个月，相比化疗多出10.7个月”；31.82%的患者选择“副作用更少”；39.77%的患者选择“以上2种原因都有”；另外还有11.36%“不愿意化疗”。数据显示出患者对TKI辅助治疗的强烈渴望和未被满足的临床需求。

答问，无瘤生存期比总生存期更关键

问：术后吃靶向药比化疗的生存期延长吗？

答：吴一龙表示，“目前还没有总生存期最后数据。EGFR-TKI辅助治疗，仅用一个药物，比化疗延长了整整10个月的无复发时间，副作用低，生活质量提高，我与美国著名肺癌专家Ramaswamy等ASCO国际专家几乎一致的共识是与总生存期比，无瘤生存期更关键。 当然，总生存期能够提高更好，但我们的研究认为只要总生存期一样，辅助靶向治疗的策略就能成立，因为这已经给了医生与患者多一种非常好的治疗选择。”

问：为何设定吃药期是2年？吃久点不行吗？

答：钟文昭表示，将用药时间定在2年，是因为Ⅱ期~Ⅲ期非小细胞肺癌患者中位复发时间9到21个月，N1期21个月左右复发，N2期9~10个月复发。为减少复发，用药时间设计为超过中位无复发期的2年，用药到2年要主动停止。研究发现停药后获益可随时间而减弱。

如果疾病复发，相关前期探索性研究发现，经过TKI停药后，再次服药可获得一线用药相近的疗效。