改良CRISPR工具 产前编辑致病基因

　　

科学家们首次在实验动物体内进行产前基因编辑试图阻止致命的代谢紊乱疾病，为出生前治疗人类先天性疾病提供了可能。费城儿童医院（CHOP）和宾夕法尼亚大学医学院的研究发表在今天出版的《Nature Medicine》上，证明了产前基因编辑的低毒性。

使用CRISPR-Cas9和碱基编辑器3（BE3）工具，研究小组通过靶向操纵尚处于子宫中的健康小鼠的降低胆固醇水平的调控基因，他们还使用产前基因编辑来改善肝功能，预防基因突变导致的致命性肝脏遗传病（1型遗传性酪氨酸血症，HT1）。

人类的HT1通常发生在婴儿时期，治疗方法主要是药物（nitisinone）配合严格饮食控制。但是，治疗往往失败就会导致肝衰竭或肝癌，产前治疗为解决这种疾病等其他先天性疾病（避免无谓牺牲）打开了大门。

“我们的最终目标是将这些正在验证的概念应用于治疗早期诊断为严重遗传疾病的妊娠，”本文共同领导者William H. Peranteau医学博士说。“我们希望扩大这种策略，挽救已经出生的但治疗无效面临死亡或严重并发症的婴儿。”

在这项研究中，科学家们使用BE3 ，联合一个修饰的CRISPR相关蛋白9以形成CRISPR-Cas9工具的部分活性版本，并利用它作为归巢装置，携带具有高度遗传定位特异性的酶进入胎鼠肝细胞。这种酶可以化学修饰靶基因序列，改变DNA碱基，BE3可能比CRISPR-Cas9更安全，因为它不会完全切割DNA分子，避免了CRISPR-Cas9最容易出现意外的环节。

出生后三个月内，小鼠体内仍然含有稳定数量的编辑过的肝细胞，没有证据表明其他DNA位点存在非目标编辑，在HT1小鼠模型中，BE3改善了小鼠的肝功能和生存率。被BE3处理过的小鼠比接受nitisinone治疗的患病小鼠更健康。

至于CRISPR-Cas9和BE3的呈递，之前的研究已经表明，腺病毒载体可能引起宿主免疫系统意外反应（甚至有害反应），所以，团队也在探索其他替代方法，例如纳米脂质体，它们不太可能刺激免疫应答。

除了使用碱基编辑直接纠正引起疾病的突变，该小组未来方向是研究基因编辑在其他疾病中的应用。“产前基因编辑转化临床之前，需要做大量工作，包括与临床相关的分娩机制，并确保这种方法的安全性。考虑到涉及肝脏和其他器官的遗传病我们很少有其他治疗选择，我们对研究取得的进步感到兴奋，”Peranteau补充道。

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原文检索：In utero CRISPR-mediated therapeutic editing of metabolic genes

（生物通：伍松）