同期两篇《Science》癌症免疫疗法新靶标：染色质重塑

　　

免疫疗法在什么情况下才能取得显著效果？这是普通癌症患者最渴望知道的一个朴素信息。

过去几年，癌症免疫疗法的发展非常迅速：从最开始发现人类免疫系统能抑制癌症生长，到后来，发现免疫机制对癌细胞的多重作用，再到临床试验，癌症免疫疗法争论不休，同时也连创成果。

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遗憾的是，临床上只有20%患者能对免疫疗法产生应答，究竟哪些人能从中受益？如何扩大免疫疗法的受众范围？2018年1月4日顶级学术杂志《Science》发表了两篇文章，公布了一些潜在的新药物靶点，很可能将扩大免疫治疗受益人群，为更多肿瘤患者带来福音。

美国丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）和Harvard-MIT Broad研究所等研究机构联合发表题为“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”和“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”两篇文章。多篇Science：癌症免疫疗法对哪些病人起作用？

两个研究小组从不同角度出发，一致发现一组被称为“染色质重塑复合物（chromatin remodeling complex，SWI/SNF）”的DNA包装压缩调节蛋白，通过自身变化严格控制免疫检查点阻断。ARID2、PBRM1和 BRD7等基因参与复合物不同组件编码。SWI/SNF可打开紧密缠绕在一起的DNA，使特定基因能被读取、激活和转录。

第一篇文章，Dana-Farber研究所泌尿生殖肿瘤中心主任Eliezer Van Allen等人发现了PD-1检查点抑制剂免疫疗法对部分“透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell cancer, ccRCC)”转移肾癌患者有效的原因。

事实上，ccRCC与黑色素瘤、非小细胞肺癌和特定类型的结直肠癌不同，后者的癌细胞通常含有大量基因突变，从免疫疗法的原理来看，大量突变意味着更多特异性“新抗原（neoantigens）”，因此更利于患者的免疫系统对它们进行识别和攻击。相反，ccRCC的肾癌细胞很少携带突变，但仍有很多晚期ccRCC患者对免疫疗法反应良好。

为了鉴定部分ccRCC肿瘤响应免疫疗法深层原因，帮助其他癌症患者，研究人员使用全基因组DNA测序分析了35名接受nivolumab （获批检查点阻断药物）治疗的患者肿瘤样本，同时也分析了另外一组接受类似药物治疗的65名转移性ccRCC患者的组织样本。

科学家们发现，接受免疫治疗后，生存期和无疾病进展生存期明显延长的患者癌细胞中PRBM1基因功能丧失。41% ccRCC肾癌患者的PRBM1基因没有功能。

PRBM1基因编码一种名叫BAF 180的蛋白质，它是SWI/SNF染色质重塑复合体FBAF亚型的一个子单元。

PBRM1基因功能丧失引起了癌细胞IL6/JAK-STAT3基因通路表达，后者恰恰参与了免疫系统的刺激作用。

下一步，研究人员准备通过更多的随机对照试验，验证这些特定基因变化对免疫疗法的影响，争取早日开展前瞻性临床试验。

第二篇文章，Dana-Farber研究所肿瘤免疫治疗的研究中心主任Kai Wucherpfennig领导的研究小组利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，上调了大约100个黑色素瘤细胞，研究人员推测这些基因可能有助于黑色素瘤细胞抵抗T细胞杀伤。

如果失活这些基因癌细胞对T细胞杀伤变敏感了，就说明它对提高免疫疗法疗效可能具有帮助。通过这样的方法，Wucherpfennig团队不断缩小搜索范围，竟然也锁定了SWI/SNF染色质重塑复合体的PBAF亚型。

当PBRM1基因被敲除后，黑色素瘤细胞对T细胞生产的干扰素IFN-γ（interferon-gamma）更为敏感，IFN-γ是招募更多抗肿瘤T细胞进入肿瘤的信号分子。

PBAF复合体的另外两个基因，ARID2和BRD7突变也被证明与检查点阻断疗法反应有关。调查研究显示，ARID2功能有缺陷的其他癌症患者对免疫疗法反应更好。

作者指出：“这些失活的基因能提高T细胞介导的肿瘤攻击反应，让癌细胞对治疗更为敏感，因此，这些基因的蛋白产物预示着潜在免疫疗法新靶点。扩大免疫疗法靶标，就能扩大受益患者群体。”

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原文检索：
Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma  DOI: 10.1126/science.aan5951

A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing  DOI: 10.1126/science.aao1710

（生物通：伍松）