Nature挑战重要观点：癌症免疫组合疗法也许不如单独疗法更有效

　　

生物通报道：促结缔组织增生性黑色素瘤（Desmoplastic Melanoma）是一种罕见的黑色素瘤亚型，常发于阳光照射的部位，如头部和颈部，老年患者居多。这种疾病很难治疗，因为其肿瘤通常对化学疗法具有耐药性，而且缺乏其他类型黑素瘤中常见的可通过特定药物靶向的突变。

然而，美国佛罗里达Moffitt癌症中心的一组研究人员发现，促结缔组织增生性黑色素瘤其实能产生比以往认为的更强的抗PD-1/PD-L1治疗疗效。这一研究成果公布在1月10日的Nature杂志上。

1971年，Conway等将促纤维组织增生性恶性黑色素瘤（desmoplastic melanoma，DM）列为黑色素瘤的一种罕见亚型，并阐述其特点为恶性梭形肿瘤细胞浸润性生长，间质显著纤维化及胶原化。从遗传学角度来说，DM与经典的恶性黑色素瘤是不同的，前者缺乏恶性黑色素瘤常见的突变，如BRAF、NRAS、KIT，而更多见缺乏NF1功能性突变。外显子组测序表明DM中更多见TP53的无义突变，因此导致抑癌蛋白p53反常蓄积。

激活患者自身免疫系统，靶向癌细胞的药物已经迅速的改变了癌症治疗的面貌，其中PD-1/PD-L1免疫疗法就是通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞。目前获批的PD-1/PD-L1免疫药物已经有四个，分别是Nivolumab（Opdivo），Pembrolizumab（Keytruda），Atezolizumab（Tecentriq）和Avelumab（Bavencio），前两个为抗PD-1抗体，后两个为抗PD-L1抗体。这些药物已获批治疗多种癌症。

科学家们之前认为，促结缔组织增生性黑色素瘤DM的组织结构会降低免疫细胞浸润肿瘤区域的能力，限制免疫激活药物的疗效。但是在这篇文章中，研究人员完成了迄今为止最大规模的一项免疫治疗DM患者研究，从中发现DM黑素瘤患者可能对抗PD-1/PD-L1治疗的疗效比之前预估的要好。

研究人员收集了60位晚期/转移性DM患者，这些患者采用靶向PD-1/PD-L1的药物进行治疗。结果证明2例患者对治疗有明显反应。这些患者中约有一半患者肿瘤完全消失，还有部分患者得到了缓解，肿瘤明显减少。74％的患者在开始治疗后存活期达到了两年以上。

这个高达百分之七十的反应率是迄今为止报道的抗PD-1/PD-L1治疗中达到的最高水平之一，甚至高于其它黑素瘤亚型患者通常观察到的反应率——大约为35％-40％。

之后Moffitt癌症中心的研究人员与加州大学洛杉矶分校等10个美国和国际癌症中心展开合作，希望能知道为何DM患者对抗PD-1/PD-L1治疗的反应如此之好？

研究人员发现促结缔组织增生性黑色素瘤具有高水平的DNA突变，这与其是由阳光照射引起的紫外线DNA损伤高度相关，其中NF-1突变是最常见的驱动遗传事件。之后研究人员还证明促结缔组织增生性黑色素瘤具有预先就存在的免疫细胞和蛋白质，这是对抗癌细胞，产生免疫应答的必需条件。他们比对了促结缔组织增生性黑色素瘤和非促结缔组织增生性黑色素瘤患者的活检组织，从中发现，前者在肿瘤和肿瘤侵入边缘有更多的细胞具有高水平PD-L1蛋白。而且DM中免疫细胞：CD8 T细胞的表达量也很高，这是免疫激活药物产生反应的关键所在。

“我们的研究结果挑战了以前的观点，即认为由于这些肿瘤密集的组织结构，免疫治疗对促结缔组织增生性黑色素瘤患者几乎没有疗效，实际上促结缔组织增生性黑色素瘤具有抗PD-1靶点靶向的必要的生物学成分”，Moffitt皮肤肿瘤科的助理成员Eroglu说，“通常情况下，针对黑色素瘤患者，两种免疫治疗药物联合使用可以提高肿瘤的反应率和生存率，但这些联合用药也会比单独使用抗PD治疗引发严重副作用。我们的研究数据表明，单独使用抗PD-1治疗对于促结缔组织增生性黑色素瘤患者来说已经足够了，平时采用的免疫组合疗法会导致毒性增加。”

（生物通：万纹）

原文标题：

High response rate to PD-1 blockade in desmoplastic melanomas