Nature子刊：G蛋白偶联受体内化后的信号转导

药理学和毒理学研究所和Würzburg大学生物成像中心的Davide Calebiro课题组最近在Nature Communications发表文章，为“G蛋白偶联受体内化介导细胞内信号转导”理论提供了重要证据。

　　

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）是细胞内最大的激素和神经递质受体家族，因此也是最重要的药物靶标。现有药物约50%都作用于GPCRs，包括高血压、哮喘、帕金森等普遍疾病的治疗药物。

颠覆传统理念

长期以来，科学家们一直相信G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面的一种重要受体，介导细胞外信号的跨膜传递，它们只通过多种细胞内信号级联影响细胞活性。但近年一些研究动摇了这一信念，认为内化的GPCRs在细胞内部也有活动。

药理学和毒理学研究所和Würzburg大学生物成像中心的Davide Calebiro课题组是最新理论的拥护者。他们最近在Nature Communications发表文章，为新理论提供了重要证据。

简单来说，GPCRs在细胞膜上等待与激素或神经递质结合，然后激活它们，再通过细胞内第二信使，如环磷酸腺苷酸（cAMP），将信号传递到细胞内。第二信使参与了大量细胞功能调节，如基因转录和细胞分裂。

受体在细胞内也很活跃

“两项有关典型蛋白质激素受体的研究（PLoS Biol. 7, e1000172 (2009)和Nat. Chem. Biol. 5, 428–434 (2009)）首次指出GPCRs也发起了细胞内部的cAMP生产，”Davide Calebiro说。他和他的课题组职掌了其中一项研究，他们关注的是一种与甲状腺激素生产有关的受体，名叫促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）受体。“两项研究独立地证明，GPCRs能诱导细胞内部次级、持续期cAMP的生产，这种现象被证明是“生物学相关”。但其确切机制，在很大程度上仍是未知。”

他们的最新研究破译了这个细胞内部事件。研究人员鉴定了反面高尔基网（trans-Golgi network，TGN），认为TGN是GPCRs在细胞内部活跃的重要平台。TGN是一种与高尔基复合体相关联的小管和小泡网络，在这个细胞隔间里，新合成的蛋白质被分选到不同转运小泡，最终运往不同亚细胞位置。

GPCR细胞内信号转导新机制

本研究的研究人员在甲状腺细胞内描述了GPCR信号机制：与TSH结合后，细胞开始内化TSH受体，并将其转运到TGN。在那里，受体诱导cAMP生产，并激活蛋白激酶A。整个事件发生在细胞核附近，方便基因转录调整。

细化了的新模型将有助于更的靶向受体药物开发。

原文标题：Internalized TSH receptors en route to the TGN induce local Gs-protein signaling and gene transcription

Nature报道G蛋白偶联受体家族又一重要突破