科学伉俪再发Cell文章：m6A修饰在神经发生过程中的作用

　　

生物通报道：表观遗传修饰的重要性越来越被人们所认识，但在人类大脑中的作用并不是很清楚，实际上在胚胎和成人大脑中，神经干细胞增殖并通过一些受到高度调控的过程生成神经元和神经胶质，包括DNA和组蛋白修饰以及非编码RNAs调控在内的表观遗传学机制在神经发生的不同阶段发挥至关重要的作用。另一方面异常的表观遗传调控也会导致各种脑疾病发生。

来自宾州大学，约翰霍普金斯大学医学院的宋红军（Hongjun Song）教授和明国丽（Guo-li Ming）教授发表了题为“Temporal Control of Mammalian Cortical Neurogenesis by m6A Methylation”的文章，发现了哺乳动物神经发生过程中的一种表观转录组调控机制，也指出m6A修饰在小鼠和人体中具有保守的关键作用。

这一研究成果公布在9月28日的Cell杂志上，文章通讯作者为宾州大学的宋红军教授和明国丽教授，这两位学者是一对华人夫妻，共同在神经科学领域取得了许多重要的成就，联合署名发表在Cell、PNAS、Nat Neurosci等国际权威学术期刊上。

在分子生物学的中心法则中，遗传信息从DNA、RNA流向蛋白。基因组DNA和组蛋白上都存在可逆的表观遗传学修饰，这些修饰可以调控基因的表达，并由此决定细胞的状态，影响细胞的分化和发育。近年来人们发现，mRNA和其他RNA上也存在类似的调控机制。

N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰，介导了超过80%的RNA碱基甲基化。这种可逆的mRNA甲基化修饰非常普遍，出现频率大约是3-5个残基/mRNA。m6A的研究发现开辟了真核生物转录后基因调控的新领域。但是科学家们仍然不清楚它是否会参与哺乳动物的脑发育。

在最新这篇文章中，研究人员发现敲除胚胎小鼠大脑中负责转移甲基的Mettl14基因，会导致m6A丢失，引起放射状胶质细胞（radial glia cells）的细胞周期延长，令其在小鼠出生后也能促进神经的发生。同时如果敲除另一条负责甲基转移的基因Mettl3，也会引发m6A丢失，同时延长放射状胶质细胞细胞周期延长和作用维持。研究人员还对胚胎小鼠大脑皮层的m6A进行测序，结果显示与转录因子、神经发生、细胞周期、神经分化等相关的mRNA在这些小鼠中出现了富集，m6A标记会促进其衰老。

此外，研究人员在皮质神经干细胞中发现了从未被确认的转录预制模式，m6A信号也能调节人前脑组织中的皮质神经发生。他们比对了小鼠与人体的皮质神经发生，发现一些与大脑疾病风险相关的基因转录上，会有特异的m6A修饰。

这项研究找到了哺乳动物神经发生过程中的一种表观转录组调控机制，也指出m6A修饰在小鼠和人体中具有保守的关键作用。

此前，宋红军教授研究组通过分析成体小鼠神经元活性与染色质可及性（）变化之间的关联，构建了新的大脑表观遗传学重要图谱，这揭示了成体哺乳动物大脑中的染色体可及性的动态变化机制，并提出了一种表观遗传学机制，解释了瞬间神经元激活如何通过改变染色质可及性来引起基因表达的动态变化。

（生物通：万纹）

原文标题：

Temporal Control of Mammalian Cortical Neurogenesis by m6A Methylation