Cell：细胞衰老途径

　　

生物通报道：随着我们年龄的增加，细胞损伤不断积累，虽然干细胞能补充组织，但是这种维持健康组织的能力也会下降，这个细胞衰老的过程是一种基本的细胞命运，是个体衰老的重要基础，研究细胞水平的衰老对于理解整体的衰老具有基础而重要的意义。Cell杂志以“Cellular Senescence Pathways”为题，介绍了主要的衰老信号途径，以及转录调控机制。

新的衰老研究观念

一项研究指出，研究人员需要抛掉“细胞衰老——现在被公认为衰老的一个重要触发因子，是源于基因毒应激的一个单一表型”这一观念。她实验室的研究表明，细胞衰老——使细胞永久丧失分裂能力的一个过程，也可能是由来自于功能障碍线粒体的信号诱发的，阻滞的细胞在一个与有害自由基（在线粒体中产生，作为氧代谢的一部分）无关的过程中，分泌一种明显不同的生物活性因子“混合物”。

这一发现是出乎意料的：研究人员在人类细胞培养物中挨个去除了sirtuins蛋白——长与长寿有关的一类蛋白质。Wiley说：“只有当我们消除线粒体中的sirtuins寿蛋白时，才会发生衰老表型。”此外，Wiley认为，衰老细胞分泌一种与预期相差较大的SASP（柳氮磺胺吡啶，衰老相关的分泌表型）——缺少IL-1依赖性炎性臂。（Campisi实验室最初在2008年发现了一个SASP主要因子）。作者将这一新现象称为MiDAS（mitochondrial dysfunction-associated senescence，线粒体功能障碍相关的衰老）。

除了确定MiDAS之外，研究人员还发现，线粒体功能障碍扰乱了NAD +（一种酶，是sirtuins的一个共同因素）的平衡，这抑制了细胞的生长，并防止了IL-1相关的SASP。“NAD +平衡发生在细胞质中的线粒体外部。这确实凸显了线粒体的一种信号作用。并确定了一种新型的SASP，从而强调存在着不同类型的衰老。”

此外，他们还在转基因的早衰症小鼠中，发现了MiDAS SASP，以响应线粒体突变，这会导致快速老化。MiDAS SASP可抑制脂肪形成，其在代谢和脂肪细胞的生成过程中，起着至关重要的作用。这项工作提供了与脂肪代谢障碍之间的一个联系，这种疾病的特征为退化性疾病，涉及脂肪组织，早期HIV药物（它仍然在第三世界国家使用）耗尽了线粒体的DNA，接受药物治疗的患者常表现出皮下脂肪的特定缺失，尤其是在他们的脸上。

逆转细胞衰老的天然激素

端粒酶，一种自然存在于人体中的酶，是已知最接近“细胞长生不老药”的物质。在一项研究中，巴西和美国的研究人员证实性激素可以刺激这种酶的生成。他们在罹患与端粒酶编码基因突变相关的一些遗传疾病，如再生障碍性贫血和肺纤维化患者中测试了这一策略。作者们说，这些结果表明这种方法可以对抗端粒酶缺陷造成的机体损伤。

在胚胎中，组织仍处于形成阶段时，几乎每一个细胞都表达端粒酶。在这一时期之后，只有不断分裂，可以分化为各种特化细胞的细胞，如造血干细胞可以继续产生端粒。

再生障碍性贫血是一种由端粒酶缺陷引起的疾病。骨髓干细胞过早衰老，无法生成足够数量的红细胞、白细胞和血小板，使得患者依赖于输血，且更易于受到感染。

研究人员用一种合成的雄激素：达那唑（danazol）治疗了因端粒酶基因突变罹患再生障碍性贫血的27名患者。在健康成人中，端粒的平均长度为7,000-9,000个碱基对。正常人每年会丧失50-60个碱基对，而端粒酶缺陷患者每年会丧失100-300个碱基对。在接受达那唑的患者中，两年内端粒长度平均延长了386个碱基对。

此外，血红蛋白量平均从9 g/dL增加到11 g/dL。非贫血个体正常的血红蛋白量为12-16 g/dL，在这些受试者中观察到的血红蛋白增高足以让他们摆脱输血依赖。逆转细胞衰老的天然激素

原文标题：

Cellular Senescence Pathways