Cell：瘦素发现者团队揭示“控制肥胖”新途径

管住嘴，迈开腿，解决肥胖，关键在脑？洛克菲勒大学的最新研究表明：说的对。

　　

生物通报道：最新一期《Cell》有篇名为“Identification of a Brainstem Circuit Controlling Feeding”的文章。据文章第一作者Alexander Nectow称，他们确定了2个脑细胞新种群，两类细胞都负责调节食欲，它们坐落于脑干中被称为中缝背核（dorsal raphe nucleus，DRN）的区域，它可能是控制肥胖患者饥饿感的新靶标。

进食是大脑多部位介导的负责生物行为。在神经元水平解决肥胖问题，这项研究提供了一个新思路。

1994年，洛克菲勒分子遗传学实验室负责人Jeffrey Friedman发现了瘦素（leptin），开启了肥胖研究新时代。瘦素作用于下丘脑区域神经元，抑制饥饿感。注射这种激素能显著减轻瘦素缺乏者体重，但是，多年来人们发现许多肥胖者对这种疗法没有反应。

本文文章通讯作者Friedman 说：“肥胖机体往往伴随着瘦素抗性，我们的最近数据表明，用药物调节特定神经元活性可绕过瘦素抗性问题，为减肥提供新手段。”

Nectow和其他同事们运用洛克菲勒开发的一项先进技术——iDISCO全脑成像（whole-brain imaging made with iDISCO），发现饥饿小鼠的中缝背核（DRN）区域被激活了。接着，给小鼠投放多于正常量的食物，直到吃撑，发现了脑部DRN区的另一种活化模式。这些结果表明，部分神经元直接作用摄食行为。

Nectow（现在已是普林斯顿大学的一名联合研究学者）与Friedman实验室的一名访问学者分析了几种让DRN参与摄食活动的神经元类型。饥饿与饱腹两组小鼠的活化细胞遗传分析表明，饱腹小鼠触动的神经元释放谷氨酸，饥饿小鼠触动的神经元却释放GABA。

Nectow解释：“有两种可能性。一是细胞并非被饥饿感活化，它们没有推动食物摄取，只起信号传递作用；二是它们是饥饿感觉和反应机制的一部分。直觉告诉我们可能是后者。”

研究人员使用了两种已知的靶神经元激活方法，利用光或化学物质打开肥胖小鼠谷氨酸释放细胞。这一处理抑制了小鼠的食物摄取行为，体重明显减轻。这证实了DRN神经元缺失与饥饿和摄食有关。

同样，上调该大脑区域神经元的GABA释放，小鼠增加了食物的摄取量。值得注意的是，上调“饥饿神经元”等同于自动关闭“饱腹神经元”，这种调节方式使“减肥”功效最大限度地发挥。切断肥胖小鼠“饥饿神经元”，长期抑制这些神经元显著地降低了小鼠体重。

这些神经元的发现为饮食控制找到了一条新路，设计相关药物激活或抑制DRN神经元或可治疗肥胖以及预防高血压和糖尿病的相关并发症。

原文标题：Identification of a Brainstem Circuit Controlling Feeding

文中所使用的部分试剂：

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突变小鼠：

Mouse: Vgat-IRES-Cre: Slc32a1^tm2(cre)Lowl/J

Mouse: VGLUT3-IRES-Cre

Mouse: Rosa26-LSL-EGFPL10a: B6.129S4-Gt(ROSA)26Sor^{tm1(CAG-EGFP/Rpl10a,-birA)Wtp}/J

Mouse: C57BL/6J

Mouse: ob/ob: B6.Cg-Lep^ob/J