浙江中医药大学特聘教授宋振远Hepatology发文，揭示STRT3在自噬中的新作用

来自美国伊利诺斯大学芝加哥分校，浙江中医药大学等处的研究人员发现了SIRT3的一种新作用：自噬的负调节因子，这一作用与饱和脂肪酸诱导的脂毒性密切相关，从而指出抑制SIRT3过度活化可作为治疗NAFLD以及其他代谢紊乱（具有脂毒性这一主要病理机制）的潜在治疗方法。

　　生物通报道：来自美国伊利诺斯大学芝加哥分校，浙江中医药大学等处的研究人员发表了题为“SIRT3 Acts As a Negative Regulator of Autophagy Dictating Hepatocyte Susceptibility to Lipotoxicity”的文章，发现了SIRT3的一种新作用：自噬的负调节因子，这一作用与饱和脂肪酸诱导的脂毒性密切相关，从而指出抑制SIRT3过度活化可作为治疗NAFLD以及其他代谢紊乱（具有脂毒性这一主要病理机制）的潜在治疗方法。

这一研究成果公布在国际肝脏病学著名期刊Hepatology杂志上，文章的通讯作者为浙江中医药大学特聘教授，美国伊利诺伊大学人类营养研究所主任宋振远博士，宋博士研究组曾在国际上首次发现S-同型半胱氨酸增加TNF-α的肝毒性，这一成果于2004年同样发表在Hepatology上。这项研究得到了国家自然科学基金的资助。

非酒精性脂肪性肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪变性和脂质蓄积为主要特征的临床病理综合症，通常伴随高血脂，高血糖和胰岛素抵抗等代谢综合征。过量的甘油三酯在肝脏细胞中长期堆积会导致肝脏细胞坏死，功能丧失，进而发生肝纤维化，肝硬化和肝癌。近年来NAFLD发病率在我国及世界范围内不断上升，使得对于该疾病的研究越来越受到重视，但其发病机理尚不清楚。

之前的研究指出，饱和脂肪酸（saturated fatty acids，SFAs）诱导的脂毒性（Lipotoxicity）在非酒精性脂肪性肝病的发病机制中起着关键作用，所谓脂毒性是指由于过量接触过高水平的脂肪酸，以及非脂肪组织（比如肝脏，心脏，骨骼肌和胰腺）中的脂质积累，而诱发细胞功能障碍，或细胞死亡。但是关于这种脂毒性如何导致非酒精性脂肪性肝病，依然是个未解之谜。

在最新这篇文章中，研究人员通过将重组腺相关病毒（AAV）血清型8基因转移载体注入小鼠中，得到了肝脏特异性SIRT3过表达小鼠和相应的对照小鼠（均由赛业生物提供），从中发现富含饱和脂肪酸的高脂肪饮食对于肝脏来说，要比富含不饱和脂肪酸的高脂肪饮食（相同热量）更加有害，而且令研究人员感到意外的是，在富含饱和脂肪酸高脂肪饮食的小鼠肝脏中，SIRT3的活性和表达量都会急剧增加。

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SIRT3是一种主要位于线粒体内的NAD +依赖性脱乙酰酶，属于SIRT家族。SIRT3在代谢活性组织如肝脏中高度表达，科学家们认为SIRT3是线粒体蛋白乙酰化的主要调控因子，这包括了代谢，能量产生和对氧化应激反应的调节。

这项研究发现了SIRT3在饱和脂肪酸诱导肝毒性中的作用，即肝细胞对这种毒性的敏感性与SIRT3活性呈正相关，同时这一机制分析也提出了SIRT3的一种全新作用：通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）依赖性机制调控了自噬诱导。

自噬是一种进化上保守的生理过程，在这个过程中出现了用于饥饿期间细胞去除和分解细胞组分（细胞器和蛋白质）的大量蛋白质降解体系，从而能重新分配营养物质以维持细胞能量平衡。同时它也在消除受损的蛋白质和细胞器方面起着关键作用。

这项研究就发现SIRT3可以作为自噬的负调节因子，增强肝细胞对包含脂肪酸诱导的细胞脂毒性的敏感性。同时机制研究也表明SIRT3过表达会导致锰超氧化物歧化酶（MnSOD）脱乙酰化，激活这种酶，引起细胞内超氧化物含量减少，AMP激活蛋白激酶（AMPK）抑制，mTORC1激活，最终导致自噬受到抑制。相反，SIRT3 siRNA基因沉默则能增加自噬的发生量。

总而言之，这项研究指出了SIRT3的一种新作用：自噬的负调节因子，并与饱和脂肪酸诱导的脂毒性密切相关。因而这一发现表明抑制SIRT3过度活化可作为治疗NAFLD以及其他代谢紊乱（具有脂毒性这一主要病理机制）的潜在治疗方法。

（生物通）

作者简介：

宋振远，男，1970年6月出生，2000年7月毕业于美国阿肯色大学，营养生化专业博士，现为浙江中医药大学大学特聘教授，美国伊利诺伊大学人类营养研究所主任、美国肝病研究学会会员、美国营养学会会员、美国酒精中毒症研究学会会员，Gastroenterology，Hepatology，AmericanJournalofPathology，Endocrinology，JournalofNutrition等SCI索引期刊审稿专家；长期从事ALD病因学研究，主持美国NIH基金2项，参加美国NIH基金3项。发表SCI文章50篇，其中第1作者及通讯作者23篇（其中被国际肝脏病学著名期刊Hepatology收录3篇），国际会议特邀报告8次，在ALD发病机制研究领域造诣突出，有优秀的理论和科研指导能力。

宋振远在国际上首次发现S-同型半胱氨酸增加TNF-α的肝毒性，该成果于2004年发表在国际肝脏病学著名期刊Hepatology[影响因子：11.560，被他人引用30次]。然后从组织学、信号转导等多个角度展开研究，相应成果陆续发表在JLipidResearch、AmericanJournalofPathology、BiochemicalPharmacology、ClinicalandExperimentalResearch、BiochimBiophysActa、MolecularCellResearch等国际知名期刊。并在此基础上又有重要创新性发现，证明酒精通过改变脂肪组织功能，抑制adiponectin生成，引发酒精性肝病，系统地丰富了ALD的病理生成机制。该成果于2008年发表在国际肝脏病学著名期刊Hepatology[Hepatology47:867-879,2008.影响因子：11.560].宋振远副教授及其实验组现正从肝细胞和脂肪细胞相互作用、甘油三酯和胆固醇代谢途径调节等方面对ALD的发生发展过程进行深入研究。

原文标题：

SIRT3 Acts As a Negative Regulator of Autophagy Dictating Hepatocyte Susceptibility to Lipotoxicity