武汉大学、中科院发表Nature Cell Biology文章获脂质代谢调控新发现

　　

生物通报道：来自武汉大学生科院，中科院上海生化与细胞所的研究人员发表了题为“Cholesterol andfatty acids regulate cysteine ubiquitination of ACAT2 through competitiveoxidation”的文章，发现胆固醇和脂肪酸能通过竞争性氧化，调控ACAT2蛋白半胱氨酸的泛素化，从而揭示了细胞适应脂质过度累积引起活性氧增多的分子机制，为糖尿病的药物研发提供新思路。

这一研究成果公布在6月12日的Nature Cell Biology（IF=18.699）杂志上，文章的通讯作者分别是武汉大学生命科学学院宋保亮教授与中科院上海李伯良研究员，第一作者为王永建博士。

脂质（胆固醇、脂肪酸等）过度累积可引起活性氧（ROS）增多，是引起脂毒性进而导致糖尿病的原因之一，细胞如何感受脂质参与的氧化压力调控并不清楚。

宋保亮教授与李伯良研究员长期合作从事胆固醇代谢调控研究，今年3月研究组通过消除肝细胞中的gp78或SCAP以及施用一种叫白桦酯醇的化合物，阻断了固醇调节因子结合蛋白（SREBP）通路——脂质稳态的一个关键决定因素，指出SREBP途径的抑制可以作为治疗HCC的一个潜在治疗策略。Hepatology解析肝癌抑制通路

在最新这篇文章中，研究人员发现胆固醇酯合成酶ACAT2通过在其277位的半胱氨酸残基上进行泛素化修饰而降解， 细胞内增多的ROS可氧化该半胱氨酸残基，从而抑制 ACAT2的泛素化降解，提高ACAT2稳定性和酶活性，其可将过量有毒的极性脂（胆固醇、脂肪酸）转变为无毒的胆固醇酯，从而改善胰岛素敏感性，表明胆固醇和脂肪酸调控ACAT2泛素化降解具有重要的功能效应。

另外，自2005年首次报道半胱氨酸残基可以作为蛋白泛素化修饰位点以来，其生理功能一直不清楚，这项研究同时回答了这一问题。

此外李伯良研究组也解析了胆固醇酯化（cholesterol esterification）与抗肿瘤之间的关联：研究人员从新的角度调查了T细胞抗肿瘤免疫。他们认为，调节T细胞代谢可使得杀伤性T细胞“在代谢上更适合于”对抗肿瘤细胞。作为脂膜的重要组分，胆固醇对T细胞的信号传导及功能极为重要。

研究人员发现抑制胆固醇酯化酶ACAT1可以提高细胞膜胆固醇水平，由此促进T细胞信号传导和杀伤过程。他们利用一种ACAT1小分子抑制剂阿伐麦布（avasimibe）来治疗小鼠肿瘤模型中的癌症，显示出很好的抗肿瘤效应。结合阿伐麦布和检查点阻断药抗PD-1抗体显示出更好的抗肿瘤效应。Nature研究开辟癌症免疫治疗新领域

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原文标题：

Cholesterol andfatty acids regulate cysteine ubiquitination of ACAT2 through competitiveoxidation