Science发布癌症免疫疗法重要发现：对错配修复缺陷癌症也有效

　　

生物通报道：对于包括人类在内的真核生物体，除了外界环境会影响造成DNA损伤外，在DNA本身的复制过程中也可能会出现错配。尽管这种出错的几率十分微小，但是生命这台精密的机器不允许任何差错。因为就算是一个碱基的错配也可能会造成严重的疾病。为了确保遗传物质的完整和稳定，细胞具备了多种防止基因突变的系统，其中包括切除修复、直接修复、重组修复和错配修复（mismatch repair, MMR）。

其中错配修复广泛存在于生物体中，不仅能通过矫正在DNA重组和复制过程中产生的碱基错配而保持基因组的稳定性，而且可通过诱导DNA损伤细胞的凋亡而消除由突变细胞生长形成的癌变，因此这一机制一旦出现错误，就会引发癌症。2015年，欧洲的科学家检测了650名癌症患者基因组中的1700万个突变，得出了结论：整个人类基因组突变率的巨大差异是由于DNA修复机器所导致。并且他们指出我们基因组中有一些区域错配修复细胞机器并不是那么精确，导致了癌症的出现（Nature：基因突变的不公平法则）。

了不起的研究实例

近期约翰霍普金斯大学的一组研究人员在涉及86位（结直肠癌等12种癌症类型）癌症患者的三年临床实验中，发现癌症免疫疗法药物：pembrolizumab (商品名：Keytruda)对多种癌症有效。

Keytruda是一种人源化的单克隆抗体，通过增加机体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda可有效阻断PD-1受体及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而活化T淋巴细胞，狙击肿瘤细胞。去年FDA批准Keytruda用于非小细胞肺癌一线治疗，今年5月FDA又批准Keytruda成为首款“广谱抗癌药”，用于治疗“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤，这也是FDA历史上第一次按照基因缺陷而不是发病组织批准抗癌药物（重磅消息：FDA批准首个依据生物标志物划分的抗肿瘤疗法）。

不过这些批准都只是用于少数几类癌症（如结肠癌）的治疗，最新这项研究指出这12种癌症类型的患者中，有半数对Keytruda做出了免疫治疗应答，这一重要成果公布在6月8日的Science杂志上。

文章的第一作者约翰霍普金斯大学肿瘤学家Dung Le博士说，“我们的这一研究结果也许可以帮助制定出新的治疗标准，帮助医生通过检测修复缺陷检测，找到其它治疗方法失败，有可能对这一癌症免疫疗法产生应答的癌症患者。”

研究人员在六所医院中进行了该项实验，他们筛选出错配修复缺陷阳性，并且此前至少一种治疗方法失败的癌症患者，每两周他们给患者通过静脉注射Keytruda，时间长达两年，约翰霍普金斯大学的生物统计学家Hao Wang博士利用所谓的“basket design”将患有多种类型的MMR缺陷型患者的临床实验设计成了一种单一试验。

在12.5个月后，研究人员通过成像扫描显示，86位患者中有46位患者（53％）的肿瘤缩小了至少30％，而且这46位患者中有18位患者的肿瘤完全消失了。

总体来说，86位患者中有66位（77％）至少出现了一定程度上的疾病控制，肿瘤直径至少缩小了30％（部分应答者），还有完全应答者的情况就更好了，在经过一年的治疗之后，86位患者中有65位活了下来（76％），55位在两年之后依然健在。

20位转移性癌症患者中有五位（两名患有结肠癌，两名患有胰腺癌，另一名患有小肠癌）最初能对Keytruda做出应答，但这些癌症还是会转移到脑或骨等区域。其中三位通过手术或放治切除肿瘤后，继续用Keytruda进行治疗，数据截至时，这五位患者依然健在。

40位结直肠癌患者，以及46位其它器官，如胰腺，壶腹，胆管癌，胃，子宫内膜，神经内分泌，前列腺，小肠和未知原发性癌症的癌症患者分别都有21位（52％）和25位（54％）对这一药物产生了应答。

最常见的癌症免疫治疗副作用包括疲劳，皮肤炎症，关节疼痛和甲状腺功能障碍。

在这项研究中，有18位患者完成了两年的治疗。11例患者平均治疗时间为8.3个月，没有患者出现癌症复发，还有一些患者在中途取消了治疗（一些是由于副作用），在平均进行治疗7.6个月后，这些患者都没有再出现疾病扩散的情况。

文章作者，约翰霍普金斯大学Drew Pardoll博士说：“我们仍然不清楚为什么研究中只有一半的患者做出了应答，但是通过检测MMR缺陷，我们基本已经将遗传标志物与免疫疗法的药物联系在了一起，来寻找对这种药物更多应答的患者，我们认为这是未来精准免疫治疗的一种了不起的实例。”

治疗费用

Keytruda等免疫治疗药物的费用每年多达10万美元或更多，其中一部分费用来自确定可能对药物做出应答的患者，而错配修复缺陷的检测只要300-600美元（美国当地价格）。

在这项研究中，研究人员还对20位患者残余肿瘤进行了组织活检，其中在12位患者中没有检测到癌细胞，只有炎症细胞，纤维组织和粘液。这些患者没有出现癌症扩散，存活时间更长（25.9个月），而其他8位患者在活检中发现了残余癌细胞，存活时间较短：2.9个月。但是这两组之间的总体生存率并无差异。

研究人员利用基因测序和T细胞刺激方法，也追踪了肿瘤中的T细胞和循环血液，希望能找到可以识别的生化标记，在三位患者中，他们发现免疫治疗后循环血液中的一些细胞迅速扩增，在一至两个月后达到峰值。

同时在对来自12019名患有32种不同肿瘤的病人组织样品基因组测序数据进行了分析之后，他们发现PD-1抑制剂每年可能对美国超过60000例MMR缺陷的癌症病人有效。

（生物通：万纹）

原文标题：

Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade