康毅滨教授：miRNA帮助肿瘤干细胞逃避免疫抑制，指出免疫疗法新方向

　　

生物通报道：普林斯顿大学分子生物学系的研究人员发现一种小分子RNA能帮助保持健康乳腺组织和乳腺癌组织中干细胞的干性并逃逸免疫抑制，这表明microRNA（miRNA）能促使乳腺癌发展成致命形式，同时研究也证明抑制这种分子有助于提高现有乳腺癌疗法以及新的肿瘤免疫治疗的疗效。

这一重要的成果在线公布在5月22日的Nature Cell Biology杂志上，并将成为该杂志六月期刊封面论文。  该研究由普林斯顿大学分子生物学系终身教授康毅滨博士领导完成，康教授研究工作的重点是关于乳腺癌扩散的分子机理，他建立了一系列先进的小鼠模型，并结合基因组，分子生物学，活体成像技术等高技术手段寻找与癌症复发，转移，以及抗药性有关的基因，并深入进行功能方面的研究（康毅滨：癌转移基因MTDH 促进乳腺癌干细胞的存活）。同时参与这项研究的还包括复旦大学上海医学院的邵志敏（Zhi-Ming Shao）教授。

见图，显微图像显示了小鼠正常乳腺导管中不同的细胞类型。乳腺细胞（红色）是生成乳汁的细胞，基底细胞（绿色）具有收缩功能，同时也负责再生乳腺，因为它们包含大多数乳腺干细胞。位于腺体外层的这些干细胞能接触到微环境因子，并与乳腺中的各种免疫细胞（包括巨噬细胞）相互作用。

为了找到帮助乳腺干细胞（MaSCs）抵抗分化并保持其自我更新能力的因素，康毅滨教授领导研究组筛选了能结合并抑制蛋白编码mRNAs的miRNAs，以便能减少某些特异性蛋白的表达水平。从中研究人员发现了一种miRNA：miR-199a能过抑制称为LCOR的蛋白的生成，帮助MaSCs保持其干细胞活性，LCOR蛋白的作用是结合DNA，调控基因表达。

研究人员发现当提高小鼠MaSCs中miR-199a的水平时，LCOR就会受到抑制，正常干细胞功能就能提升，相反，如果增加LCOR的蛋白水平，乳腺干细胞活性就会减少。

康教授等人在人和小鼠乳腺癌干细胞中都发现了miR-199a。然而虽然提高miR-199a水平有助于正常的乳腺干细胞保持其活性，但这种分子也会提高癌症干细胞形成肿瘤的能力。如果提高LCOR的水平，则可以降低癌症干细胞的这种肿瘤形成能力。同时康教授与复旦大学邵志敏教授研究组合作，发现表达大量miR-199a的乳腺癌患者生存率差，而LCOR水平较高的患者则有更好的预后。

研究人员还发现，LCOR能令细胞对来自乳腺上皮细胞和免疫细胞，尤其是巨噬细胞释放的干扰素信号分子的作用更为敏感。在正常的乳腺发育过程中，这些细胞能分泌α-干扰素，促进细胞分化，抑制细胞分裂。如果抑制LCOR，miR-199a就会保护MaSC免受干扰素信号，从而使MaSC保持未分化并能自我更新。

miRNA在肿瘤发生过程中也起着相似的作用，保护乳腺癌干细胞不受肿瘤中免疫细胞分泌的干扰素的抑制。研究发现， 如果降低miR-199a的表达或提供LCOR的表达， 肿瘤干细胞活力大大降低并引起细胞衰老（senescence）。 相反， 如果在癌细胞中高表达miR-199a, 癌细胞的成瘤能力大大增强， 并引起向多个器官的转移。

“这是一项非常好的研究，将正常和恶性的免疫调节因子保护性乳腺干细胞进程联系在了一起，”来自斯坦福大学医学院的肿瘤生物学教授Michael Clarke（首位发现乳腺癌干细胞的科学家，未参与该项研究）说，“这项研究具有明确的治疗意义，能利用免疫调节剂合理的靶向乳腺癌干细胞”。

文章的第一作者，康教授实验室的副研究员ToniCelià-Terrassa表示：“这项研究揭示了乳腺癌干细胞的一种新特性，令它们在免疫系统的相互作用中占据优势，因此也可以说是改进癌症免疫治疗的绝佳机会。”

康教授说：“这一研究指明了肿瘤干细胞与免疫系统的复杂关系与肿瘤治疗的重要联系。干扰素已被广泛用于治疗多种癌症类型，如果通过靶向miR-199a-LCOR途径，能使干扰素抵抗的癌症干细胞变得敏感，那么这些治疗的疗效可能会更好。目前免疫治疗在乳腺癌病人中的效果有限，这可能与乳腺癌干细胞逃逸免疫抑制的功能有关。有关miR-199a-LCOR通路的分子机理的进一步研究将有助于开发让免疫治疗更为有效的药物”

（生物通：张迪）

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作者简介：

康毅滨博士现为普林斯顿大学分子生物学系终身讲席正教授(Warner-Lambert/Parke-Davis Professor of Molecular Biology)。康毅滨1973年出生於福建龙海。中学时曾就学於福建龙海一中和国家教委北大附中理科试验班。1990年获全国化学竞赛一等奖并入选第22届国际化学奥林匹克国家集训队，同年保送复旦大学遗传学系。1995年大学毕业后赴美国杜克大学 (Duke University) 攻读博士学位。2000年博士毕业后加入史隆.凯特林癌症研究中心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), 在美国科学院院士琼.马萨戈(Joan Massague)实验室从事博士后研究,探索癌细胞恶性扩散的分子机理，并做出开创性研究成果。从2004年九月起被聘为美国普林斯顿大学 (Princeton University)助理教授， 2010年初晋升为终身副教授, 成为该系历史上继施一公教授(现为清华大学生命科学学院院长)之后第二位获得终身教职的来自中国大陆的生物学家。2012年康毅滨博士被破格提前晋升为终身讲席正教授 (Endowed Chair Professor), 创下该系历史上从助理教授晋升到讲席正教授最快记录。康毅滨为国际癌转移学会现任主席(2016-2018)，美国癌症研究学会肿瘤微环境分会侯任主席（2018）， 以及华人生物学家协会候任主席(2018-2020)。

康教授研究工作的重点是关于乳腺癌扩散的分子机理。他建立了一系列先进的小鼠模型， 并结合基因组，分子生物学，活体成像技术等高技术手段寻找与癌症复发，转移，以及抗药性有关的基因，并深入进行功能方面的研究。从赴美留学至今，康毅滨在<<细胞>>， <<癌细胞>>， <<自然医学>>, <<自然细胞生物学>>等世界顶尖科研刊物发表了130余篇论文。康教授的研究工作已受到生物医学界和医药界同行广泛关注并由此获得许多荣誉。康毅滨於2006年获美国癌症学会研究学者奖和美国国防部希望学者奖。2011年荣获维尔切克创新奖 (Vilcek Prize for Creative Promise)生物医学奖。这是中国大陆出生的科学家第一次获此殊荣。Vilcek创新奖颁发给在美国以外出生的38岁以下的杰出艺术家和生物医学科学家，奖励其在职业生涯的早期阶段展现出的非凡创意和对美国社会做出的原创性贡献。 2012年康毅滨获美国癌症研究学会(AACR)杰出贡献奖。 这是美国癌症研究领域授予40岁以下青年科学家的最高奖项。 这也是中国大陆出生的科学家第二次获此荣誉,此前德州大学西南医学中心的王晓东教授(现为北京生命科学研究所所长)于2004年获此奖项。2013年康毅滨获华人生物学家协会杰出青年科学家奖, 2014年获美国骨研究学会Fuller Albright奖, 美国癌症研究学会(AACR)乳腺癌研究杰出科学家奖(为首位获奖的亚裔科学家), 以及国际癌转移学会Josh Fidler成就奖, 并当选为该学会首位华裔主席。2016年杜克大学研究生院90周年院庆时，康毅滨成为首批入选杜克大学研究生校友名人堂（Few-Glasson Alumni Society）的三位杰出校友之一。

原文检索：

Toni Celià-Terrassa, Daniel Liu, Abrar Choudhury, Xiang Hang, Yong Wei, Jose Zamalloa, Raymundo Alfaro-Aco, Rumela Chakrabarti, Yi-Zhou Jiang, Bong Ihn Koh, Heath Smith, Christina DeCoste, Jun-Jing Li, Zhi-Ming Shao and Yibin Kang. Normal and cancer mammary stem cells evade interferon-induced constraint through the miR-199a-LCOR axis. Nature Cell Biology (2017) doi:10.1038/ncb3533