Nature头条：首次发现人年轻血液能抗衰老

早在2005年，一组研究人员就发现来自年轻小鼠的血液能让老年小鼠的肝脏和骨骼肌干细胞回复到了更年轻的状态。而最新研究则证明年轻人体血浆中的一种蛋白，能改善老年小鼠的大脑功能。这是首次发现一种人体蛋白具有这样的作用。

　　生物通报道：早在2005年，斯坦福大学的托马斯兰德团队就发现来自年轻小鼠的血液能让老年小鼠的肝脏和骨骼肌干细胞回复到了更年轻的状态。此后哈佛大学的一组研究人员也证明年轻小鼠的血液能够逆转老年小鼠衰弱的心脏功能。但是这些研究也引来了议论纷纷，一些证据指出接收了老年小鼠血液的年轻小鼠也出现了过早衰老的迹象，而且在重复实验中发现获得年轻血液的老年小鼠并没有表现出明显改善。

不过今天（4月19日）公布的Nature杂志上，来自斯坦福大学的研究人员发现年轻人体血浆中的一种蛋白，能改善老年小鼠的大脑功能。这是首次发现一种人体蛋白具有这样的作用，这也是关于年轻血液是否能逆转衰老症状（包括记忆丧失，肌肉功能和新陈代谢减少，骨骼结构流失）的最新证据。

多年来，科学家们通过一种称为异种共生（parabiosis，生物通译）的技术分析年轻血液对小鼠衰老的影响，这种技术就是将老年小鼠与年轻小鼠缝合在一起，分享循环系统。

到目前为止，只证明了在小鼠-小鼠转移过程中年轻血液的恢复作用。但这些研究吸引了不少公司，一些公司也开始进行将年轻成体血液注入到老年人体内的临床试验。其中一项临床试验就是由这篇文章的领衔科学家Tony Wyss-Coray的公司赞助，并且Wyss-Coray与另外一位神经科学家也开始分析来自新生儿脐带的血浆，他们希望能找出年轻人体血液如何影响衰老症状的机制。

神秘的影响

结果研究人员发现，将新生儿人体血浆注入到老年小鼠的静脉中，能改善了小鼠在迷宫中识别方向的能力，并且小鼠能学会避免产生痛苦电击的区域。当他们解剖动物大脑时，发现小鼠大脑中海马区细胞，也就是与学习和记忆相关的区域，会表达了驱动神经元在大脑中形成更多联接的基因。而在老年人体供血小鼠对照中却不会发生这种情况。

之后研究人员将脐带血浆中发现的66种蛋白与老年人血浆中蛋白，以及小鼠异种共生实验中发现的蛋白进行比对，结果发现了几种重要的候选蛋白，他们分别将每种蛋白注入到小鼠静脉中，再进行动物记忆实验作。

最终证明只有一种蛋白：TIMP2，改善了动物的行为。但这种蛋白并没有能启动由于正常衰老丢失的脑细胞再生，实验证明的是缺乏TIMP2的人脐血浆注射对记忆没有影响。

目前研究人员还不清楚TIMP2是如何参与维持细胞和组织结构，以及对记忆的影响。虽然TIMP2在年轻小鼠的大脑中能表达，但并未有研究将其与学习或记忆相关联。Wyss-Coray认为这种蛋白的功能可能是一种“主调节子”，参与细胞和血管生长，增加TIMP2的表达水平会同时影响许多途径。

黑匣子

来自魏茨曼科学研究所的神经免疫学家Michal Schwartz认为：“这是一篇精彩的论文，”而且她感兴趣的是研究人员可以采用非大脑血浆注入的方式达到这种效果。Schwartz怀疑TIMP2可能是通过改变免疫系统或新陈代谢的方式，间接影响大脑。

哈佛大学从事干细胞研究的Lee Rubin研究组曾于2014年发文，发现年轻小鼠血液中有一种高水平蛋白：GDF11，当将GDF11注入机体时，能刺激大脑中的血管生长，他们也发现GDF11不会进入大脑，因此认为TIMP2可能是通过对整个身体系统产生影响，从而作用于大脑。

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Wyss-Coray和Castellano表示，接下来他们研究的重要是确定TIMP2如何影响大脑。尤其Wyss-Coray希望能了解这种蛋白是特异性影响衰老，还是就是影响一般细胞的健康。

肯塔基大学神经科学家Philip Landfield说：“这是一个黑匣子实验，因为他们不知道到底发生了什么。” 他认为最有希望的就是将其转化为一种治疗方法。

从数千名捐赠者收集的年轻血浆进行治疗也是年龄相关疾病的一种潜在治疗方法，比如阿兹海默症。或者未来某一天，老年患者可以服用蛋白混合物，如GDF-11和TIMP2的混合物，或模拟其作用的药物。但是Wyss-Coray指出，这还需要多年的研究才能研发出了此类药物，“从一个大的层面来说，这个（新的研究）还是令人兴奋的，因为它巩固了年轻血液中存在‘好’因素的概念。”

研究历史

换血这一想法的最早实施可追溯到20世纪50年代，当时康奈尔大学伊萨卡分校营养学家克莱夫·麦凯将一只老年小鼠和一只年轻小鼠的循环系统缝合在了一起，这种方法在免疫学就是“异种共生”。他发现，老年小鼠的软骨比预期更快地出现了年轻化。

此后2005年斯坦福大学研究人员发现来自年轻小鼠的血液让老年小鼠的肝脏和骨骼肌干细胞回复到了更年轻的状态。2012年，哈佛大学的研究团队开展的研究表明，年轻鼠的血液能够逆转老年鼠衰弱的心脏功能。研究人员让患有心肌肥厚病的老年小鼠与健康的年轻小鼠配对，并将它们的循环系统连接起来。4周后，老年鼠的心脏便缩小到与年轻鼠同伴一样的尺寸。但在这个实验中，年轻鼠似乎并没有受到对方血液的影响，它的心脏大小没有改变。

哈佛研究人员排除了老年小鼠的变化是受血压下降影响之后，确定血浆中存在的一种被称为生长分化因子11（GDF11）的蛋白质似乎起到了关键作用。这种蛋白质的水平会随着年龄增长而出现下降。

同时Wyss-Coray也进行了类似实验，他们将年轻小鼠的血浆注入老年小鼠体内，发现后者的耐力和认知功能都增强了。不论是小鼠还是人类，随着年龄增长，GDF11的水平都会下降。虽然研究人员并不清楚是什么原因导致了GDF11下降，但他们知道它参与了控制发育的若干种机制。GDF11也被认为可减轻老龄化对大脑的影响，部分原因在于它能够激活另一种与神经发育和长期记忆有关的蛋白质。

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（生物通：张迪）

原文检索：

J.M. Castellano et al., “Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice,” Nature, doi:10.1038/nature22067, 2017