石晓冰：CRISPR发现与癌症有关的蛋白“阅读器”

一项最新研究表明BET抑制剂能作为治疗急性髓性白血病的药物。

一项最新研究表明BET抑制剂能作为治疗急性髓性白血病的药物。

　　

生物通报道：我们经常需要使用员工证来出入工作场所，而在细胞中一种称为ENL的蛋白质也是采用同样的方式为治疗急性髓性白血病（AML）带来了新的希望。AML是一种侵袭性血癌，涉及所有年龄段的人们，是第二类最常见的白血病类型。

来自德州大学MD安德森癌症中心的一项研究发现了ENL在白血病进程中的重要作用，并指出利用BET抑制剂的一类实验药物有可能有效治疗AML。这一研究成果公布在3月1日的Nature杂志杂志上。文章的通讯作者之一是MD安德森癌症中心的石晓冰（Xiaobing Shi）博士。

近二十年来，科学家开始逐渐认识到DNA中的遗传密码只代表了生命蓝图中的一部分信息。遗传信息还来自于DNA结构上的特殊化学标签模式，这些表观遗传学标签决定了DNA包装的紧密程度以及特定基因的开关。

2014年，石晓冰研究组与清华大学李海涛教授研究组合作发现了一类新型组蛋白乙酰化修饰“阅读器”：YEATS结构域，新型“阅读器”的发现一直是表观遗传学领域的一个研究热点。迄今为止，被发现的各式各样“阅读器”已近30种。其中，比较为人熟知的赖氨酸乙酰化阅读器是溴域（Bromodomain）。

YEATS结构域从酵母到人类都高度保守（包括序列和功能），目前已经在70多个物种中鉴定出数百个含有YEATS结构域的蛋白成员，比较具有代表性的如AF9、ENL、GAS41、YAF9、SAS5、TAF14等，是一些重要表观遗传调控复合物（包括染色质重塑复合物、组蛋白乙酰化复合物等）的组分。李海涛：把强大的工具做成有趣的科学

在此基础上，研究人员进一步发现了包含YEATS结构域“阅读器”的ENL会促进白血病进程，“我们的研究表明，ENL是AML白血病维持所需要的元件，”石博士说，“ENL被消耗引发了一种抗白血病的作用，抑制白血病细胞体内和体外的生长。而且值得注意的是，阻断ENL能进一步导致白血病细胞对BET抑制剂致敏”。

乙酰化修饰之类的组蛋白修饰可以作为识别特异性修饰阅读器蛋白的停靠位点，能影响下游生物学功能。虽然目前已经鉴定了许多这样的组蛋白修饰读码蛋白，但对于组蛋白乙酰化的了解还很少。

最新研究采用了CRISPR基因编辑工具，剔除了ENL，抑制了癌症基因的表达，由于癌细胞常常参与染色质调节途径，因此这能造成重要影响。

“靶向表观遗传学阅读器是一类很有临床前景的抗癌治疗方向，”论文的第一作者，表观遗传学和分子致癌作用研究助理教授Hong Wen博士说，“我们的研究发现ENL可以作为一种染色质阅读器，用以调控致癌程序，这表明ENL未来可以作为AML的潜在药物靶点。”

作者简介：

石晓冰（Xiaobing Shi）博士

美国德克萨斯大学安德森癌症中心副教授

2001年 中科院上海生科院获博士学位
2001-2008年 斯坦福大学分子与细胞生物学系
2008年至今 德克萨斯大学安德森癌症中心

原文检索：

ENL links histone acetylation to oncogenic gene expression in acute myeloid, Nature (2017) doi:10.1038/nature21687