国家项目学者Cell Res：环形RNA也能编码蛋白

　　

生物通报道：来自中科院-马普计算生物学研究所，浙江大学等处的研究人员发现大量的环形RNA可作为信使RNA来编码蛋白，这些环形信使RNA通过一种常见的RNA甲基化修饰m6A，来驱动非帽依赖性的翻译机制来合成蛋白质。该研究进一步拓展了环装RNA的功能，对蛋白质的来源的多样性有新的认识，具有十分重要的理论意义。

这一研究成果公布在3月10日的Cell Research杂志上，文章的通讯作者是中科院-马普计算生物学研究所****研究员王泽峰，其研究组主要研究方向包括：RNA 可变剪接的机理；RNA 结合蛋白的合成生物学；RNA 功能基因组学等。

环状RNA在某些病毒中普遍存在，然而近年才在真核生物中发现大量这种非主流RNA。人类的环状RNA主要是由外显子的反向剪接产生的，但关于其生物功能尚无定论。先前研究显示，环状RNA是一种非编码RNA，可以如同海绵一样吸附miRNA或RNA结合蛋白，从而起到调控基因表达的作用。

人的细胞中所有的已知mRNA都含有5’端帽结构，这一帽结构是大部分mRNA翻译所必需的。然而在一些特殊情况如细胞应激条件下，有些 mRNA可以不依赖于帽结构而靠一个叫IRSE的順式调控原件来从mRNA的中间启动翻译。这种IRES驱动的蛋白翻译在RNA病毒中很常见，但只在一小部分的真核细胞mRNA中发现。

在王泽峰组的前期工作中，他们发现插有IRES的编码GFP的环状RNA可以在细胞中被翻译。而新的工作中，他们发现环状RNA中富含m6A甲基化修饰，而且这些碱基修饰可以像IRES一样驱动环状RNA翻译。王泽峰研究员认为，“这两个发现放在一起，就可推断出有大量的环状RNA被翻译成蛋白质这一令人惊讶的结论，说明人的细胞中存在有大量的环状RNA编码的未知蛋白。” 这是一个有很令人兴奋的结论，说明人类蛋白质的多样性远比从前想的大。

研究人员进一步研究了环形RNA的翻译机制，发现了m6A识别蛋白YTHDF3能够结合到环状RNA的修饰位点并募集eIF4G2和其他翻译起始因子来驱动环状RNA的翻译。同时，他们通过多核糖体分析和RNA测序发现大量的环状RNA与多核糖体结合在一起。在此基础上，利用质谱分析的方法鉴定了一些由环状RNA反向剪接接口编码的新肽段。

尽管不排除很多环状RNA仍可能是非编码RNA，但新结果证明其中一大部分可以像信使RNA一样翻译成蛋白。“这一发现模糊了编码和非编码RNA的界定。” 王泽峰研究员认为，“信使RNA不见得一定需要是线性的，环状RNA显然是一类新的信使RNA。”

新文章尚未解答的重要问题是这些环状RNA编码的蛋白功能是什么，但他们提出了一些有趣的可能性。正常情况下， 真核细胞中蛋白质合成的主要方式是通过5’端帽依赖性翻译，但在应激环境下或一些癌症中，5’端帽依赖性翻译会被抑制而非帽依赖性翻译将会取代。因为环状RNA没有5’端帽结构，所以所有的环状RNA翻译都是通过非5’端帽依赖性翻译进行的。因而环状RNA可能通过产生刺激诱导蛋白在细胞应激反应中发挥重要作用。根据类似推理，环状RNA编码的蛋白可能在癌症发展过程中发挥重要作用。

此项研究和之前的研究都表明m6A可以像IRES一样启动翻译，而在信使RNA中存在大量的m6A修饰。因此王泽峰研究员相信：“类似于一个基因可以通过可变剪接产生多个信使RNA异构体一样，一个信使RNA可能通过非帽依赖性翻译产生多种蛋白质。”

作者简介：

王泽峰
上海****/研究员

学科类别:
RNA系统生物学

工作经历：
2014/9-至今, 中国，中国科学院上海生命科学研究院，计算生物学研究所，研究员、所长
2013/5-2014/9, 美国，北卡罗来纳大学（教堂山），医学院药理系，副教授（终身教职）
2007/1-2013/4, 美国，北卡罗来纳大学（教堂山）医学院药理系，助理教授
2002/9-2006/12, 美国，麻省理工学院，生物系， 博士后研究员

教育经历：
1997/09-2002/06, 美国，约翰霍普金斯医学院，生化博士
1994/09-1997/06, 中国，中科院生物物理所，分子生物学硕士
1991/09-1994/06, 中国，清华大学, 计算机工程与技术，工学学士
1989/09-1994/06, 中国，清华大学, 生物科学与技术，理学学士

研究方向：
1）RNA 可变剪接的机理
2）RNA 结合蛋白的合成生物学
3）RNA 功能基因组学

获奖及荣誉：
2012-2016 杰弗逊基础医学奖（Jefferson-Pilot Fellowships in Academic Medicine Award）
2009-2011 Kimmel 学者奖 (Kimmel Scholar Award,)
2008-2011 贝克曼青年学者奖 (Beckman Young Investigator Award )
2008-2010 斯隆研究奖 (Alfred Sloan Research Fellow)
2007 RNA 学会青年学者奖 (RNA Society/Scaringe Young Scientist Award)
2003-2006 Damon Runyon 博士后研究奖
2002 Paul Ehrlich 青年学者奖 (Paul Ehrlich Research,Johns Hopkins University)
1999 Burroughs Wellcome 奖学金 (Burroughs Wellcome Fellowship)
1996-1997 中科院地奥奖学金
1994 清华大学 优秀毕业生（生物系94 年唯一优秀毕业生）
1993-1994 清华大学 光华奖学金
1990-1993 清华大学 优秀生奖学金

原文标题：

Extensive translation of circular RNAs driven by N6-methyladenosine