Nature解析神秘的转座子 开创遗传学新维度

　　

生物通报道：以了解、控制、和管理人类基因组中数百万的转座因子为最终目的，欧洲的科学家们对庞大而神秘人类蛋白质家族进行了基因组进化研究。这项工作揭示了一个“大规模物种特异性基因调节网络”。

人类基因组包数百万的转座子序列——遗传单位的一种，跳跃于所有基因组中。长期以来被看作垃圾DNA一部分的转座子，目前被证实可以影响基因表达。然而，影响的程度和方式，至今不为人所知。瑞士Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL)的科学家们迈出了第一步。

他们首次对大约350个人类蛋白质家族进行基因分析，发现人类特有的大规模基因调节网络是通过蛋白质与转座因子相互作用共同创造的。该项工作不仅跟踪了这些蛋白质的进化史，还开创了一个遗传学和医学研究的新维度。

EPFL的Didier Trono实验室在几年前报道，在胚胎发育的头几天里，蛋白质作为许多KZFP（KRAB型锌指蛋白，是哺乳动物中最大的转录调控因子家族，N端含有KRAB结构域，是蛋白质相互作用区，可以与多种协同转录抑制因子和转录因子结合，C端含有多个C2H2型锌指结构，常出现在DNA结合蛋白中）的辅助因子，参与了转座因子的沉默。现在，Trono和他的同事致力于更广泛的人类KZFP分析，追溯它们的进化历史以及它们的基因组靶点。
科学家们将系统发生学（一种比对不同物种进化关系的学科）和基因组学结合。通过比对203种脊椎动物的基因组，他们首先将四足动物和腔棘鱼的KZFPs起源追溯到一种4亿年前的鱼。KZFP-转座原件系统的进化保守性，提示了它的重要性。

Trono团队绘制出大多数人类KZFPs的遗传靶点图谱后，发现了其最大的可识别转座因子的不相连片段。Trono说，对每个KZFP我们都可以分配一个转座因子的子集，并发现一个转座因子通常能与多个KZFP进行互动。这是一个高度组合和多功能的系统。

EPFL的科学家们最后进一步证明了KZFPs可以在多个精细协调的监管平台中来回转换转座因子，影响基因表达。这可能发生在所有人类组织，以及所有发育阶段。

Trono说，在KZFPs出现后的4亿2000万年，KZFPs迅速地以谱系特异性的方式进化，并且与转座 因子侵袭宿主基因的过程大致平行。这种协同进化导致了人类基因调节网络的形成，而这些基因调节网络在很大程度上是适合我们这个物种的，或者说至少是仅限灵长类动物，因为进化上离得越远的物种，这种协同进化的相似性就越少。

KZFP参与的该调节网络被本文的作者称作“表观遗传调控的大规模物种限制层”。

表观遗传学是指，关系到限制基因表达或抑制的生命过程，主要是DNA和相关蛋白质的生物化学改变。作为一个研究领域，表观遗传学最近几年脱颖而出，揭示了遗传学中那些以前无法想象的复杂而优美的生命进程。

Trono说，KZFPs属于人类独特的生物学研究，连同它们的基因组靶点，它们可能影响着人类生理、病理中的每一个事件。一般的遗传学研究系统中包含许多脊椎动物，但是系统构成要素各不相同。这项工作的结果将帮助科学家确定现有的动物模型的不足，以及构建一副更精确的人类基因工作图。（生物通：欧阳沐）

原文标题：
KRAB zinc-finger proteins contribute to the evolution of gene regulatory networks