Cell发布里程碑成果：控制饮食真正实现逆转糖尿病

南加州大学的研究人员发布了一项具有里程碑意义的研究发现：通过为小鼠提供短暂特殊的禁食模拟饮食，促进了原本不能生成胰岛素的胰腺细胞重编程，再次产生了胰岛素，减少了I型和II型糖尿病的症状，这项研究也在来自I型糖尿病患者的培养胰腺细胞中得到了类似的结果。

　　

生物通报道：南加州大学的研究人员发布了一项具有里程碑意义的研究发现：通过为小鼠提供短暂特殊的禁食模拟饮食（FMD™），促进了原本不能生成胰岛素的胰腺细胞重编程，再次产生了胰岛素，减少了I型和II型糖尿病的症状，这项研究也在来自I型糖尿病患者的培养胰腺细胞中得到了类似的结果。

这一研究成果公布在2月23日的Cell杂志上，领导这一研究的是南加州大学老年研究院院长Valter Longo，他表示，“我们的研究是将小鼠推入到了一种极端的状态，然后再令其反弹，也就是先让它们饿着，再进行喂养，这样胰腺细胞就能发生某种重编程，重启这部分之前不再工作的器官。”

禁食模拟饮食

I型和晚期II型糖尿病中，胰腺失去产生胰岛素的β细胞，导致血糖水平不稳定。这项最新研究显示，如果让小鼠每周中有四天进行禁食模拟饮食，就能显著逆转糖尿病，这样能促进健康的胰岛素产生，减少胰岛素抵抗，即使在疾病晚期，也能表现出更稳定的血糖水平。

关于禁食节食的说法由来已久，此前一些啮齿类动物和人类的相关研究表明，定期节食可以减少体内脂肪以及降低胰岛素水平，还能带来其他健康好处。在国外最为知名的间歇性禁食方法是5：2Diet，它提倡在一周中正常进食5天，在剩下的2天里，将卡路里限制在500-600。另一种较为知名的方法就是Longo教授等人发明的禁食模拟饮食（fasting-mimicking diet，FMD），即在一个月的大部分时间里，尽可能多的摄入自己想要的食物，然后连续5天每天将卡路里的摄入限制在700至1100。

Longo教授最初开发了空腹模拟饮食，是将其作为减轻压力，防止接受化疗的患者产生毒性副作用。此后研究人员逐渐发现饮食可能是一种诱导机体减慢衰老，再生新细胞来“重新启动”身体的方式。研究人员还发现在禁食模拟饮食中，三个关键基因的表达水平下降，这些基因：IGF1，TOR和PKA与应激和衰老相关。

近期Longo研究组也在Science Translational Medicine上发文，研究人员完成了一项随机临床试验，71名志愿者在3个月内遵循禁食模拟饮食，而对照组未改变自己的饮食习惯。总体来说，节食者平均减轻了2.6斤，而对照组体重保持不变。限制卡路里还能降低血压、体脂和腰围。

Longo等人指出在限制热量组中，IGF1（人胰岛素样生长因子1）含量骤降，这种激素能促进啮齿类动物和其它动物衰老，同时衰老相关疾病风险最高的受试组的代谢故障指标也有所下降，如血糖水平和总胆固醇。由此研究组认为禁食模拟饮食的方法是安全可行的，并且能有效降低与衰老相关的疾病风险。

逆转胰岛素抵抗

最新研究是以上研究的一个延续，Longo等人在分析这种饮食能否帮助患有或易患衰老相关疾病的患者时，发现IGF1，TOR和PKA三个基因表达量下降，能令细胞重编程，恢复到胚胎样状态，从而具有了产生许多不同细胞类型的潜力。 “在饥饿期间，细胞进入待机模式。之后当开始重新喂养小鼠时，我们发现看到这些胚胎样细胞开始产生β细胞，”Longo说。

研究人员利用了两种不同的糖尿病小鼠模型来研究饮食的影响。一种是携带导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺失的基因突变的小鼠，另外一种是利用化学物质处理后β细胞被破坏的小鼠。研究人员都调整了这两个模型小鼠三个周期的饮食。

“从医学角度来说，这些发现非常重要，因为我们已经发现至少在小鼠模型中，可以利用饮食来扭转糖尿病的症状，”Longo说，“从基础的角度来说，这些研究结果更重要，因为研究证明了可以利用饮食来重编程细胞，而不必进行任何遗传改变。”除了研究糖尿病的小鼠模型，研究人员还发现当人类胰岛细胞（来自健康供体和I型糖尿病患者）在应用禁食模拟饮食，会刺激胰岛素产生。

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临床研究

Longo等人还发现在来自I型糖尿病患者的细胞中，禁食也会增加Ngn3蛋白的表达并加速胰岛素产生，此前关于饮食的研究也表明禁食能减轻神经退行性疾病多发性硬化的症状，促进癌症患者化疗的疗效，减少内脏脂肪。因此这一研究组目前正在尝试进行更多的临床实验。

“这些发现能促使FDA就禁食空腹模拟饮食治疗人类糖尿病患者进行更大规模的实验，希望能帮助这些患者产生正常水平的胰岛素，同时改善胰岛素功能。未来糖尿病患者也许可以通过FDA批准的禁食模拟饮食，每月治疗几天，重新获得对胰岛素生产和血糖的控制”，Longo说。

同时Longo也表示这些发现也有助于其它相关的疾病，“我们想逐个系统进行分析，看看这个过程对不同类型细胞的影响有多大。”

历史上的禁食疗法

在我国《黄帝内经》中曾有对食忌疗法、饥饿疗法的记载，《红楼梦》中不少情节也对禁食治病做了详细描写。现代社会中，禁食疗法始于十八世纪的欧洲。1911年，德国的奥托布辛格博士因胆囊炎和关节炎尝试了禁食，并获得疗效，而后他潜心钻研，在9年后创办了一家开展禁食治疗的医院，从此禁食成为了一种疗法。

根据禁食时间长短不同，分为间歇禁食疗法和完全禁食疗法两种。间歇禁食疗法的患者每隔几天禁食 1 天，完全禁食则以1周或更长的时间为 1个疗程。为了安全起见，完全禁食必须住院，在有经验的医护人员监护下进行。住院期间会通过检测血液、尿液来检测各种指标，也会在初期通过灌肠来解决便秘问题。

关于禁食的“奇迹”似乎真的发生过，包括皮肤病、风湿病、消化道疾病等各种疑难杂症，都有人宣称通过禁食得到了改善。不过这些病例既零零散散，又缺乏实验依据，放到今天只能当作故事听听，很难叫人真的相信。

到了现代，虽然也有不少针对禁食疗法的研究和病例报告，但关于它可以治疗哪些具体疾病，依然没有充分验证，自然也就没有得到医学界的普遍认可。现在能够肯定的，也只是它能够用来对付单纯性肥胖、高脂血症、以及部分合并肥胖的II型糖尿病患者。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes

Stem-cell-based therapies can potentially reverse organ dysfunction and diseases, but the removal of impaired tissue and activation of a program leading to organ regeneration pose major challenges. In mice, a 4-day fasting mimicking diet (FMD) induces a stepwise expression of Sox17 and Pdx-1, followed by Ngn3-driven generation of insulin-producing β cells, resembling that observed during pancreatic development. FMD cycles restore insulin secretion and glucose homeostasis in both type 2 and type 1 diabetes mouse models. In human type 1 diabetes pancreatic islets, fasting conditions reduce PKA and mTOR activity and induce Sox2 and Ngn3 expression and insulin production. The effects of the FMD are reversed by IGF-1 treatment and recapitulated by PKA and mTOR inhibition. These results indicate that a FMD promotes the reprogramming of pancreatic cells to restore insulin generation in islets from T1D patients and reverse both T1D and T2D phenotypes in mouse models.