Nature细述CRISPR专利大战第二季：四个重要的剧透

上周美国专利商标局专利就CRISPR基因编辑的专利争议作出裁决：Broad研究院的张锋等人可以保留其在真核生物中使用CRISPR-Cas9的专利，这对于Broad研究院来说，取得了决定性的胜利。但是故事还没完，让我们来看看下面四个重要的理由……

　　生物通报道：上周美国专利商标局专利就CRISPR基因编辑的专利争议作出裁决：Broad研究院的张锋等人可以保留其在真核生物中使用CRISPR-Cas9的专利，这对于Broad研究院来说，取得了决定性的胜利（CRISPR专利最新消息：张锋赢了）。但是故事还没完，让我们来看看下面四个重要的理由：

1.加州大学伯克利分校可以对裁决提出上诉

加州大学伯克利分校有两个月的时间可以对美国专利商标局的裁决提出上诉。他们确实可能会这么做，其中一个关键问题在于如果他们的专利被通过，那么就会涵盖包括真核细胞在内的基因编辑领域最有“钱”途的应用，例如产生新的农作物或用于人类治疗。

Broad研究院的胜利是因为他们专利提出的一个关键区别：专利指定了CRISPR在真核细胞中特殊应用，而伯克利的却没有。这就是为什么美国专利商标局裁定Broad研究院的专利不会干扰伯克利的专利，因此可以保留。

为此伯克利研究组很快提出异议，如果Broad研究院的专利可以保留，那么当伯克利的专利（涵盖CRISPR-Cas9在任何细胞中的使用）被授予的话，就意味着其他人员想要销售真核细胞CRISPR-Cas9相关产品的话，需要得到伯克利和Broad两方面的许可。

专利专家也表示，美国专利局的裁决确实会影响伯克利在真核细胞中维护其专利权利，比如说，专利局这50页裁决中许多内容都指出，真核细胞中使用CRISPR-Cas9，也就是Broad研究院的专利范围，要有在伯克利专利范围以外的发明。

因此加州大学伯克利分校可能还是会提出上诉，它的知识产权已经授权给几家打算在真核细胞中应用CRISPR-Cas9技术的公司，这些公司可能更不愿意支付Broad研究院的专利许可费用。

2.欧洲专利仍在争夺中

这两个团队也都在欧洲提交了类似的专利，目前仍在抢夺专利权。而且欧洲的裁决不一定会与美国专利局的裁决一致。

根据欧洲的立法，欧洲专利局可以评估伯克利专利中描述的一般基因编辑系统的发现是否有“充分的陈述理由”能涵盖真核细胞，如果欧洲法官认可，他们就会裁定伯克利专利涵盖了CRISPR-Cas9的真核细胞应用。

这可能会给伯克利带来新的优势。不过即使如此，欧洲专利战争也不会很快有结果，专利专家认为可能需要五年的时间。

3.其他各方也声称拥有CRISPR-Cas9专利权

大家的注意力都集中在Broad研究院-伯克利的专利之争上，这是因为他们的专利范围广，对CRISPR-Cas9的大多数商业应用至关重要。但据瑞士的咨询公司IPStudies表示，还有763个专利家族（Cas9相关专利组），其中一些具有对CRISPR-Cas9基因编辑某些方面的专利权。之后这些专利的持有者可能会申述这些权利。

如果使用CRISPR-Cas9的公司开始赚钱，那么就有可能会出现专利权维护，拥有相关专利的人可以起诉侵权并要求对方支付专利费。

4. CRISPR技术也在不断发展，超出了专利范围

目前学术界和产业界的研究人员都在致力于发展CRISPR基因编辑技术，超越Broad研究院和伯克利专利的范围。

这两个研究组的专利都涉及的是CRISPR-Cas9的使用，依赖于Cas9酶来切割DNA。如果可以提出Cas9的替代品，那么就可以避开Broad研究院和伯克利的专利之争了。

颇有潜力的一个选择是Cpf1，这是一种在某些情况下可能比Cas9使用更简单和打靶更准确的酶。Broad研究院已经被授予了关于Cpf1应用的专利，并将其授权给了马萨诸塞州的生物技术公司Editas Medicine（也拥有CRISPR-Cas9的一些Broad研究院专利许可）。据IPStudies称，总体来说共有28个Cpf1相关专利，但并不是都来自Broad研究院。

此外也有了越来越多酶的报道，如去年12月，加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna等人发现两种Cas9替代品：新型简单CRISPR-Cas基因编辑系统CRISPR–CasX 和CRISPR–CasY。其中CasX仅由980个氨基酸组成，CasY约为1,200个氨基酸，是目前已知最小的CRISPR-Cas系统。 如果这些系统能像CRISPR-Cas9一样被重新改造，体积小的特点可以让它们更容易插入细胞的DNA进行编辑，为研究人员和医生增加了可供选择的基因编辑工具，因此具有非常明显的基因编辑潜力。

目前Doudna等人已经提出了相关的专利申请，美国专利申请通常在提交后18个月后才会公开。

一些研究人员认为CRISPR这种情况与当年的PCR（聚合酶链反应）很相似，PCR是用于扩增DNA片段的技术，迅速成为分子生物学中的重要工具。实验室最初只使用一种酶，Taq1聚合酶，而现在去翻翻产品目录，一大堆聚合酶可供你选择。

纽约法学院的知识产权学者Jacob Sherkow表示，大家都将CRISPR的商业化应用与这一特殊的专利之争绑在了一起，局限了CRISPR的更多发展前景。

（作者：Heidi Ledford/生物通：张迪编译）

附：

CRISPR专利案始末

2014年4月，隶属于麻省理工学院和哈佛大学的世界著名生物医学研究机构Broad研究所宣布，美国专利局批准了由张锋等人所申请的基于CRISPR-Cas9系统的基因编辑技术专利。这是目前世界第一例获得专利保护的基于CRISPR-Cas9系统的基因编辑技术。

然而此后加州大学伯克利分校提出了异议，因为加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna，以及当前任职于德国Helmholtz感染研究中心的Emmanuelle Charpentier提交专利申请要比张锋早了七个月。张锋被首先授予专利最有可能的原因就是，他申请了快通道专利（fast-track patent），在他递交申请6个月后授予了他知识产权(IP)。由于张锋的专利已登记入册，Doudna/Charpentier的申请即使获得批准，也会要做出重大的修改，限制其应用范围。

2015年4月，加州大学伯克利分校的Doudna团队要求进行一次听证会。他们认为根据先来后到的原则，张锋团队的申请应该被认为是一次干扰。

2016年，美国专利和商标局正式同意，推进关于CRISPR/Cas9基因编辑技术真正发明者情况的干扰听证会。CRISPR发明专利究竟花落谁手？

2016年3月，双方提交了提案清单——就对争论中的专利权限各个方面进行判决提出的要求。加州大学(UC) 董事会和Broad研究所(BI)的律师提供了一些信息，表明他们将如何阐述自己有资格获得这一突破性技术及经济利益的所有权。加州大学的律师还指控了Broad研究所的错误和欺诈行为，如果情况属实，将导致在诉讼的早期宣判Broad研究所的一些专利无效。

2016年9月，关于此前专利提出张锋为“在真核细胞中使用CRISPR的技术”的唯一发明者，洛克菲勒大学认为，Luciano Marraffini也应该被列为2013年所提交专利的发明者，在2014年七月，他们也提交了自己的专利申请，对于Broad研究所2013年专利展示发明，逐字列出了要求。在这份申请中，Marraffini和张锋被列为共同发明人，洛克菲勒大学、Broad研究所和麻省理工学院为共同申请单位。CRISPR专利之争再起硝烟

2016年10月，Broad研究所的律师提交了可能使其获胜的议案。同时法国一家称为Cellectis的生物制药公司新加入了这场专利之战。CRISPR专利之争出现神逆转

2016年12月，听证会上Broad研究院暂据上风。CRISPR专利的两家争夺者在美国对簿公堂 张锋占上风