MIT史上最年轻华人终身教授Cell发表综述 介绍第二类CRISPR-Cas系统

去年美国麻省理工学院MIT宣布了五位最新晋升终身教授的副教授，张锋就位列其中，今年张锋还成为了第一位MIT的James and Patricia Poitras教授，近期张锋教授也与另外两位学者在Cell杂志上发表了题为“SnapShot: Class 2 CRISPR-Cas Systems”的特写文章，介绍了新一代CRISPR基因组编辑系统：Class 2 CRISPR-Cas Systems。

　　

生物通报道：80后华人学者张锋（Feng Zhang）近年来频频获奖，出现在各大媒体杂志中，这是因为他作为基因组编辑技术CRISPR的开创者之一，在将CRISPR/Cas应用到人类细胞中起到了关键的作用。去年美国麻省理工学院MIT宣布了五位最新晋升终身教授的副教授，张锋就位列其中，据报道在MIT历史上，钱学森在35岁时晋升为终身教授，并曾在很长一段时间里是麻省理工学院最年轻华人终身教授纪录的保持者，而去年年仅34岁的张锋教授刷新了这一记录。

此外今年张锋还成为了第一位MIT的James and Patricia Poitras教授，他对此表示，“我非常荣幸地被任命为神经科学的第一任James和Patricia Poitras教授。Poitras家族和我都热爱着针对主要精神疾病的研究，治疗与最终实现治愈。这个头衔是对我们研究组在基因组及分子工具研究精神疾病方面的的一个重要认可。”

近期张锋教授也与另外两位学者在Cell杂志上发表了题为“SnapShot: Class 2 CRISPR-Cas Systems”的特写文章，介绍了新一代CRISPR基因组编辑系统：Class 2 CRISPR-Cas Systems。

2015年，张锋及其同事们就报告称发现了一种不同的CRISPR系统，具有潜力实现更简单、更精确的基因组工程操作。这个新系统是通过在不同类型的细菌中搜寻了成百上千种的CRISPR系统，寻找具有有用特性的酶，结果来自氨基酸球菌属（Acidaminococcus）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的Cpf1酶成为新的候选物。

这一新发现的Cpf1系统有几个重要的方面不同于以往描述的Cas9，在生物通最先报道的张锋Cell：新一代CRISPR基因组编辑系统这篇文章中就提到：Cpf1系统更简单一些，它只需要一条RNA。Cpf1酶也比标准SpCas9要小，使得它更易于传送至细胞和组织内；Cpf1以一种不同于Cas9的方式切割DNA。当Cas9复合物切割DNA时，它切割的是同一位点的两条链，留下的“平端”（blunt ends）在重新连接时往往会发生突变。采用Cpf1复合物生成的两条链切口是偏移的，在裸露端留下了短悬端（overhang）。这预计有助于精确插入，使得研究人员能够更有效及精确地整合一段DNA；Cpf1切口远离识别位点，这意味着即便在切割位点靶基因突变，仍然可以进行再度切割，提供了多次机会来校正编辑；Cpf1系统为选择靶位点提供了新的灵活性。像Cas9一样，Cpf1复合物必须首选附着PAM,短序列，选择的靶点靠近自然存在的PAM序列。Cpf1系统识别的PAM序列与Cas9截然不同。这在靶向某些基因组如疟原虫及人类基因组时可能是个优势。

这篇最新综述则更加概括的描述了这一系统，见下图：

文章指出，第二类CRISPR-Cas系统基于不同的效应蛋白家族，可以分为3种类型和9种亚型，其中譬如Cas9和Cas12a（Cpf1）已成功地用于基因组工程。在此前的研究中，张锋研究组也采用了一种新生物信息学方法来发现暂时被命名为C2c1、C2c2和C2c3的新蛋白，他们开发出一系列的计算方法来搜索NIH基因组数据库，鉴别新的CRISPR-Cas系统。

除此之外，张锋研究组也提出了一些新的尝试，如他们构建出了32个具有单个点突变的Cas9突变体，借助于已验证易错配的向导RNA将它们靶向EMX1基因。张锋将这些特异性增强型Cas9蛋白称作为“eSpCas9变体”。测试大量的向导RNAs与具单个点突变的eSpCas9和具三个点突变的eSpCas9，他们发现两种eSpCas9能够以相似的效率编辑靶位点。

张锋课题组还开发了一些基于功能获得性CRISPR的筛查方法。利用这一基于CRISPR的新工具来激活SAM基因，他的研究小组证实这一工具可以激活采用旧方法难于开启的12种不同的基因。“有许多基因采用旧系统无法激活，这一新系统能够激活转录达100倍或1000倍，”张锋说。

去年年底，张锋研究组发现Cpf1能够加工自己的CRISPR RNA (crRNA)。而且Cpf1介导的pre-crRNA加工是独立于DNA剪切的。这种能力可以用来简化多重基因组编辑。他们在此基础上设计CRISPR阵列，用一个载体同时在哺乳动物细胞编辑了四个基因，在小鼠大脑编辑了三个基因。这是在CRISPR–Cpf1的基础上打造了一个多重化基因编辑系统。张锋发表CRISPR新突破 实现简单的多重基因编辑

（生物通：张迪）

附：张锋个人简历
1982年，出生在河北省石家庄市；
1993年，随家人移民来到美国，并在读高中时候开始对生命科学研究产生极大的兴趣；
2004年获得哈佛大学化学与物理学学士学位；
2009年获得斯坦福大学化学及生物工程博士学位；
2011年他加入MIT，同时在麦戈文脑科学研究所（McGovern Institute）大脑与认知科学部门，以及博德研究所（Broad Institute）从事科研工作；
2013年，他的实验室开发出创新性CRISPR/Cas系统，大幅度提高了编辑基因的可靠性和效率，而引起国际关注和并因他突破性的研究成果而获得各种荣誉；
2014年，被《自然》杂志评选
为2013年年度十大科学人物之一；
2015年，获得“年度波士顿人”提名；
2016年3月，获得加拿大盖尔德纳国际奖；
2016年1月，被汤森路透评为2015年全世界19位最具影响力的科学家之一。同时，他是名单中唯一的生物医学工程学者，也是最年轻的科学家；
2016年9月21日，入围汤森路透化学领域“引文桂冠奖”，被视为诺贝尔奖的热门人选。

原文摘要：

SnapShot: Class 2 CRISPR-Cas Systems

Class 2 CRISPR-Cas systems are characterized by effector modules consisting of single, large, multidomain proteins that appear to have been derived from mobile genetic elements. Some Class 2 effector proteins, such as Cas9 and Cas12a (Cpf1), have been successfully repurposed for genome engineering.