世界顶级期刊揭示“戒酒药”对恶性肿瘤疗效显著

隔了近半个世纪，《Nature》发表最新研究成果，首次公布一种廉价抗癌药物的抗癌机制和3000多名患者的临床试验报告

　　

每分每秒都有人死于癌症，恶性癌症危及全球健康，昂贵的癌症治疗如瘟疫让人恐慌。谁是癌症治疗繁荣发展的幕后推手？谁在拉大普通人享受医疗保健的差距呢？也许，癌症治疗本无需高昂费用……挑战癌症治疗现状，一支跨国科研团队在《Nature》发表最新研究结果，首次公布一种被大制药公司无视近半个世纪的廉价抗癌药物的抗癌机制和3000多名患者的临床试验报告¹。

1.世纪之谜

1961年某个风和日丽的早上，一名38岁的乳腺癌患者看着检验报告，仿佛五雷轰顶：白纸黑字写着癌症已经转移到了骨髓。主治医生也是实在人，劝她道，别治了，出院吧，想吃什么喝什么，趁早享受吧。

回家后，女士很难过，于是借酒浇愁，越喝越多以至于酗酒无度。医生想，转移癌我治不了，戒酒我行啊。于是给她开了双硫仑（disulfiram），商业名叫戒酒硫（Antabuse）。这是一种简单化合物，分子式C₁₀H₂₀N₂S₄。单独使用一般无毒，但是服药后只要沾酒，哪怕一点点，身体也会产生剧烈反应甚至危及生命，这种表现的学名叫“双硫仑样反应”，从而达到戒酒效果。

出人意料的是，这名癌症晚期患者一边吃戒酒药一边酗酒，竟然又活了10年。1971年才撒手而去，死亡原因是喝醉了坠楼摔死的。（酒后误事啊……）

重点来了，尸检报告显示当年扩散到骨髓的肿瘤全部消融了，只留下很少的癌细胞痕迹。这件案子吸引了无数肿瘤学实验室的注意。

2.疑点重重

疑点一，癌细胞是被酒精团灭了吗？这种疑虑很快被排除了，大量饮酒如果能治癌，就不存在那么多因为喝酒导致的肝癌了。

疑点二，莫非是双硫仑的原因？患者只服用了这种药，所以很有可能。

科学家们先在动物体内证实了双硫仑的癌细胞杀伤和减缓肿瘤生长能力。1993年，法国肿瘤血液服务（Service Onco-Hématologie）的Oberling F等人在《Biotherapy》报道，采用双硫仑的主要代谢产物，一种金属螯合剂二硫卡钠（ditiocarb sodium，DDTC）辅助免疫疗法对64名非转移性高危乳腺癌患者进行随机双盲试验，随访年限中位数为5年时，DDTC组6例复发，5例死亡；安慰剂组13例复发，12例死亡。接受治疗6年后随访，DDTC组存活率为81%，对照组存活率为55%。DDTC组的无病生存率为76%，对照组为55%。这项小规模临床试验结果显示，DDTC化疗和局部治疗能提高高危乳腺癌患者的生存率²。
 

（双硫仑分子式）

随后陆续有研究证实“双硫仑-铜离子结合剂疗法”的抗癌效果：2006年，韦恩州立大学Chen D等人在《Cancer Research》报道该疗法能诱导乳腺癌细胞和异种移植肿瘤细胞凋亡³；2011年，捷克Palacky大学Boris Cvek在《Drug Discover Today》发文强调双硫仑的抗癌潜力⁴；2014年，南方医科大学Zha J等人在《J Transl Med.》报道双硫仑靶向淋巴恶性肿瘤细胞机理⁵。

（PLoS One. 2014 Apr 1;9(4):e93711. doi: 10.1371/journal.pone.0093711）

然而，很多患者和医生都不知道双硫仑有抗癌作用。

疑点三，上世纪九十年代就有临床试验证明双硫仑有抗癌能力，为什么几十年过去了却毫无知名度呢？文章作者委婉表示，部分原因是科学家们一直没解开它的抗癌分子机理。 （真的吗？）

3.揭开神秘面纱

12月6日，Palacky大学、丹麦癌症协会研究中心、瑞典Karolinska研究所、加州理工大学等研究机构的众位学者在世界顶级学术期刊《Nature》发声，他们找到了双硫仑疗法消灭癌细胞的确切机制。试问双硫仑正式进入癌症临床治疗辅助药还要多久？

研究人员对2000年至2013年间丹麦全国超过24万癌症患者和其医疗报告进行大规模流行病学分析，围绕3000多名服用了双硫仑的癌症患者展开详细调查。发现其中1177名坚持服用者比中途放弃的患者死亡率低34%。作者认为，双硫仑是一种广谱抗癌利器，对前列腺癌、乳腺癌和结肠癌等其他所有癌症都有效果。

(双硫仑抗癌效果:流行病学和预临床报告)

他们发现，用双硫仑-铜离子膳食补充剂治疗癌症小鼠，双硫仑在体内的主要代谢产物DDTC可形成含铜复合物，该复合物可阻断癌细胞处理错误折叠蛋白的细胞机制。“癌细胞被冻住了，”丹麦癌症学会研究中心的癌症生物学家Jiri Bartek说。“部分因错误蛋白积聚导致的内部压力，最终促进了癌细胞死亡。”

(铜复合物是主要抗癌物质)

(无蛋白酶抑制剂，铜复合物即可诱导蛋白酶体抑制样反应)

尽管市面上有一些化疗药物也是靶向上述这种泛素-蛋白酶体系统，例如Bortezomib、Thalidomide、Lenalidomide和Pomalidomide等一线小分子药物。Bortezomib是蛋白酶抑制剂，后三种药物能与cereblon(CRBN)蛋白结合，CRBN激活CRBN E3泛素化连接酶复合物的活性，随后两种转录因子在泛素修饰后发生降解，从而对癌细胞产生毒性。但是与之不同的是，双硫仑只用一种复合物就冻结了整个系统，这解释了双硫仑疗效为何更加出色。

这篇《Nature》文章还解决了一个让人困惑的问题：哪怕服药多年，为什么正常细胞的蛋白降解途径不受双硫仑影响？本项研究发现，由于不明原因，肿瘤组织的铜代谢物含量比其他组织高10倍。

早在2014年，一项phase IIb临床试验结果表明，化疗中联合使用双硫仑确实有助于延长转移性非小细胞肺癌患者寿命⁶。发现批准药物的新用途令人激动，“大制药公司大概会很失望，因为双硫仑的新功能不受专利保护，”Bartek说。

双硫仑价格便宜，副作用比市场同类药小还有效，有便宜的替代药，谁还买贵的呢？

不管怎么说这对患者、医生和肿瘤学家们来说绝对是个好消息，双硫仑非常廉价，说不定以后患者用较少的钱就能治疗肿瘤了。

目前，研究小组分别登记了双硫仑-铜组合疗法治疗转移性乳腺癌、结肠癌和胶质母细胞瘤（一种脑癌）的临床试验。其中双硫仑-铜离子膳食补充剂对神经胶质瘤（glioma）的phase III临床试验（8389572 [PUBMED-IDS]）预计将在2019年初步完成。

双硫仑是一种处方药，药物有没有用关键看怎么用，没经医生同意，严禁擅自使用。

参考文献
1.Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4. Nature doi:10.1038/nature25016
2. Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study
3. Disulfiram suppresses growth of the malignant pleural mesothelioma cells in part by inducing apoptosis
4. Nonprofit drugs as the salvation of the world's healthcare systems: the case of Antabuse (disulfiram)
5. Disulfiram targeting lymphoid malignant cell lines via ROS-JNK activation as well as Nrf2 and NF-kB pathway inhibition
6. A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer

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（生物通：欧阳沐）