革命性发现——基因表达调控常规操作将被重写！

　　

生物通报道：提到基因表达调控，遗传工程研究最常使用的是外源基因表达（即DNA重组技术）。1969年美国分子遗传学家J.夏皮罗等分离得到乳糖操纵子，使基因调控的研究逐渐成为分子遗传学的一个重要内容。例如，在乳糖操纵子的研究中，筛选调节基因发生突变和操纵基因发生突变的突变型一直都是分子遗传学领域的核心。

即便是炙手可热的CRISPR/Cas系统也属于定向诱变基因组DNA组成。有没有方法能在不改动基因组结构的前题下，自如地调控基因的表达开合呢？

有，DNA亚基的化学修饰（即表观遗传学修饰）就是其中一种有效途径。

路德维希-马克西米利安大学（Ludwig-Maximilians-Universitaet，LMU）的研究人员最近破译了这种调控程序，模仿天然方式成功激活了沉默基因，同时保证了基因本身没有受到任何损害性影响。

在多细胞生物中，每个细胞都含有完整版的遗传信息拷贝。但是，分工明确的细胞们，最终只选择表达完整版基因库中的部分信息。对DNA进行简单的化学修饰，就能让细胞正确地开启某些基因，并恰当地关闭某些基因。造物主设计的这种调控模式极具灵活性，这种情况下的基因“激活”和“失活”都是完全可逆的。

自从发现表观遗传学调控以来，人们一直想操纵这种天然机制。时至今日，这一理想终于被来自LMU的Thomas Carell教授团队付诸了实践。他们证明，一种新机制不仅能激活“沉默基因”而且不会产生任何潜在的有害中间体，文章发表在最新一期《Nature Chemical Biology》杂志。

胞嘧啶的甲基化功能已经被研究的比较透彻了。已知非甲基化的胞嘧啶结合一个甲基化基团（CH3）形成5-甲基胞苷（5-methylcytidine）能阻止基因激活。“细胞如何扭转这种甲基化活动，使失活的基因恢复激活状态呢？”Carell说。

甲基化容易，拆除甲基化却困难重重。目前的技术手段，只能将甲基化的胞嘧啶从DNA中删除，然后再用非甲基化的胞嘧啶碱基替换上去。这种“分子手术”非常危险，因为它需要切开至少一边的DNA链，有时甚至需要两边同时切断，除非立即进行修复，否则DNA的断裂将对细胞产生严重后果。

Carell等人采用新的方法提高了DNA去甲基化的安全性。他们通过酶促反应，让胞嘧啶上的甲基基团氧化为5-甲酰胞苷（5-formylcytidine）。这种酶是Carell实验室于2011年首次在小鼠干细胞中发现的。

他们在小鼠体内使用稳定同位素标记5-甲酰胞苷，观察到这些5-甲酰胞苷能被迅速转化为非甲基化的胞嘧啶。“我们确认细胞正是通过这种机制，在DNA水平上迅速而且安全地把‘沉默基因’转化为‘表达基因’，这避免了DNA链的断裂，”Carell说。

这对医学研究来说绝对是一项新的突破。今后，科学家们将可以采用更“天然”的新方法来重新编程干细胞！在不改动基因组的前题下，实现基因表达或关闭程序。

原文检索：
5-Formylcytosine to cytosine conversion by C–C bond cleavage in vivo

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（生物通：欧阳沐）