两篇《Nature》文章报道新型“检查点阻断疗法”预测工具

T细胞如何识别肿瘤细胞

　　T细胞在识别和消除有害细胞，如清除受感染细胞和癌细胞等方面起关键作用。本月《Nature》刊登的两篇文章，多角度展示了一款可评估T细胞识别肿瘤有效性的框架。作者们证明，他们的“肿瘤免疫原性评分模型”可被用于临床预测癌症免疫治疗“检查点阻断”的免疫应答。

T细胞，也被称为细胞毒性T细胞，负责搜寻混入体内的特异性抗原（尤其是感染性生物或癌症的抗原）。T细胞受体（TCR）识别和结合一个陌生抗原后，通常会释放一次攻击以杀死携带该抗原的细胞。TCR极具多变性，因此免疫系统才能识别数以百万计的各种抗原。

大部分人类细胞表面都携带抗原，它们由细胞内的蛋白生产。这些抗原被结合在一个名叫主要组织相容性复合体( major histocompatibility complex，MHC)的特殊受体上，能为机体免疫系统提供细胞内部情况信息，以便“杀手”T细胞辨识和扑杀。人类的MHC class I蛋白通常被称为HLA (human leucocyte antigen，HLA)， 即人类白细胞抗原。

肿瘤细胞借鉴了免疫系统不攻击自身健康组织的天然机制，能逃避免疫系统监视。检查点阻断疗法可以切断肿瘤的免疫抑制信号（例如PD-L1蛋白生产的信号）。但是，只有部分肿瘤适用这种疗法。

目前，预测检查点阻断疗法治疗效果的方法主要有测量肿瘤细胞PD-L1蛋白表达水平、肿瘤内T细胞计数以及评估肿瘤携带的新抗原种类等。

两篇Nature文章分别来自“纪念Sloan Kettering癌症中心”和“先进学习研究所西门子系统生物学中心”等研究机构。他们共同介绍了一款综合型工具，可以表征某种肿瘤被T细胞歼灭的可能性。

作者通过评估肿瘤富含的新抗原（neoantigens）免疫原性，计算“肿瘤健康”（健康程度越低指示越强的免疫反应）。

研究人员首先考虑患者体内每种新抗原和抗原的非突变版本结合MHC蛋白的紧密程度，第二步给出TCR识别新抗原-MHC复合体的可能分数，通过调整计算方法，实现准确评估患者基因组编码的各种版本MHC蛋白。

另一个挑战是如何计算哪种抗原更有可能被TCRs识别。两组研究团队的文章作者巧妙地解决了这个问题。他们认为，更类似传染病相关抗原的新抗原，与其他肿瘤抗原相比应该更容易被T细胞识别为“异己”。

Łuksza课题组在三组进行检查点阻断治疗的癌症个体（2组黑色素瘤和1组非小细胞肺癌）中证明了他们的模型。结果显示，低健康打分的肿瘤患者确实拥有更长的生存时间。此外，通过比较，他们还证明综合型模型比以往的单项评分标准的预测能力更加准确。

Balachandran课题组则证明，该模型检测方法能够区分长生存期和短生存期的胰腺癌患者，而另一款根据不同新抗原数量的模型无法做到这一点。此外，研究团队还评估了患者的血液样本，发现拥有长生存期的患者MUC16基因突变生产更高频率的新抗原，T细胞对突变型MUC16有反应。因此，他们认为MUC16突变生成的新抗原可能是免疫系统对抗肿瘤的关键靶点。

肿瘤健康模型（tumour-fitness model）是一个需要设置多个参数的数学模型。两个小组都优化了这些参数以便能更好地与患者生存数据相匹配。

为了使模型更具灵活性和拓展性，Łuksza课题组还为它设计了其他附加参数，例如肿瘤微环境细胞毒性基因表达。

此前，Science新闻曾报道，对某些患者来说检查点抑制剂会引发多种自身免疫性疾病（强效癌症免疫疗法引发多种自身免疫性疾病）。由于一些新抗原与非微生物抗原（例如自身抗原）存在相似性，因此该模型除了可预测患者生存率，也可用于预测免疫原性，辅助和指导临床治疗方案制定。

尽管，在预测抗肿瘤免疫反应方面仍需综合考虑其他因素，例如非突变抗原有时也可触发抗癌反应等，但是，作为T细胞用以探测和摧毁癌细胞的关键靶点，新抗原在免疫治疗领域的作用已经开始崭露头角。

原文检索：
1. A neoantigen fitness model predicts tumour response to checkpoint blockade immunotherapy
2. Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer

（生物通：欧阳沐）

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