强效癌症免疫疗法引发多种自身免疫性疾病

几种癌症治疗药物检查点抑制剂带来的不良后果已经引起了科学界的重视。

　　

几年前，耶鲁大学免疫学家Kevan Herold的办公室里走来一名突然得了1型糖尿病的55岁女性。跟2型糖尿病不同，1型糖尿病的表型是胰岛素生产细胞被自身免疫系统破坏，多在40岁以下发病，50岁以上的中老年人很少见。Herold了解到这名患者有黑色素瘤，几周前她刚接受了检查点抑制剂“nivolumab” （2014年，百时美施贵宝，黑色素瘤）的治疗，以阻断T细胞上PD-1受体活性。

今年，在奥克森山举办的癌症免疫疗法年会上，Herold谈到他又新增了许多糖尿病患者，他们本应该是肿瘤学和癌症学者需要面对的对象，共同点都是接受了正如日中天的检查点抑制剂治疗。会议上，Herold等人描述了这种癌症治疗新药对1型糖尿病等自身免疫系疾病的发病影响。

松绑免疫系统，从癌症死神手中抢夺生命，-经过几年的临床检验，这种被称为“最成功的癌症治疗方法之一”的药物显现了一些不好的副作用，如甲状腺疾病、结肠炎和1型糖尿病等。这些疾病都来自免疫系统对自身组织的攻击。随着相关病例的逐渐增加，研究人员正加紧确定某些肿瘤患者使用检查点抑制剂是否存在更大风险，从这些特定的群体身上了解自身免疫攻击副作用的爆发机理。

本周，《Science Translational Medicine》发表了波士顿儿童医院免疫学家Paolo Fiorina团队的一项最新研究。他们发现1型糖尿病小鼠和糖尿病患者的造血干细胞和祖细胞PD-L1（一种T细胞抑制分子）的表达明显缺损。1型糖尿病小鼠被注入过量表达PD-L1的造血干细胞后，小鼠病情出现逆转。体外诱导PD-L1表达也能抑制人类的自身免疫反应。进一步研究表明，1型糖尿病动物体内控制PD-L1表达的RNA分子存在缺陷，相同的缺陷也存在于人类1型糖尿病患者。结果证明以PD-L1为靶点的基因治疗或干细胞治疗可以帮助1型糖尿病患者中断自身免疫反应。

“PD-1和其结合蛋白PD-L1有助于T细胞活性控制。癌细胞很喜欢生产PD-L1，抑制T细胞攻击。2014年以来，已经有5种阻断PD-1或PD-L1的检查点抑制剂上市，以治疗肿瘤。”

服药后免疫攻击会延伸到正常组织，仔细想想其实并不奇怪。早在2003年就有研究报道，缺乏PD-1或PD-L1的转基因小鼠容易患自身免疫性疾病。

更可怕的是，糖尿病并不是检查点抑制剂诱发的唯一副作用。田纳西州两位60多岁的老人都接受了针对晚期黑色素瘤的检查点抑制剂治疗，最后却死于自身免疫攻击心脏，免疫系统还会攻击结肠，使人患上结肠炎。与糖尿病不同，其他自身免疫性疾病多与T细胞受体CTLA-4的检查点抑制剂ipilimumab (2011年，百时美施贵宝，黑色素瘤)有关。

Herold与耶鲁大学、加州大学旧金山研究所的肿瘤学家合作，要求他们把所遇到的因检查点抑制剂而患1型糖尿病的癌症患者都交给他来处理，到目前为止，Herold的这份名单上已经有22位患者了。

另一边，范德堡大学的心脏病专家Javid Moslehi也正在建立类似的因自身免疫攻击而导致淋巴细胞心肌炎等心脏病的患者网络。

一些生产检查点抑制剂的公司也储存有受试者血液、活检样本和临床信息。加州大学旧金山研究所的免疫学家Jeffrey Bluestone正试图从这些公司的匿名数据资源中寻找疾病相关的生物标志物。评估癌症患者在检查点抑制剂和其他免疫治疗前后的各项指标，有助于提早识别危险信号和实时追踪自身免疫性疾病的发病情况。

在检查点抑制剂另肿瘤学家感到激动的同时，这些药物在治疗癌症和导致自身免疫疾病之间可能只有一线之隔。明尼苏达大学的免疫学家Brian Fife说，他们希望了解药物导致糖尿病的过程以解决这些问题。

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参考文献：

Powerful new cancer drugs are saving lives, but can also ignite diabetes or other autoimmune conditions  Doi:10.1126/science.aar5058

PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes  Science Translational Medicine  DOI: 10.1126/scitranslmed.aam7543