著名生物学家Nature子刊发布重大成果：一种无需免疫细胞的癌症免疫疗法

　　——一组研究人员将两种干细胞系设计成“合成T细胞”，可以用于在体外摧毁乳腺癌细胞

设计细胞靶向靶标细胞的概念图

生物通报道：T细胞是免疫系统的主要武器，它们能检测到身体中感染了病毒的细胞，并启动对抗措施，有效杀死病毒。然而，由于T细胞无法将癌细胞识别为外来细胞，因此不能发挥作用消灭它们。而在嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗中，可以通过修饰设计免疫细胞来识别和杀死癌细胞，但这也有可能给患者带来并发症，比如细胞因子释放综合征（cytokine-release syndrome），这是一种免疫系统的过度反应，可以引起像发烧一样的轻微症状，也会引起类似器官功能障碍和死亡的严重症状。

为此，来自苏黎世联邦理工学院（ETH）生物系统科学和工程系的一组研究人员提出了一种创新的简化方法，用于生产治疗癌症的有效合成设计细胞，这些免疫细胞经过工程设计包含有更多的功能，能追捕和杀死癌细胞。研究人员将三个新组分加入到人肾细胞干细胞和（脂肪）干细胞中，将其转化为模拟T细胞的合成设计细胞。

这一研究成果公布在11月13日的Nature Chemical Biology杂志上，由苏黎世联邦理工学院合成生物学大师Martin Fussenegger教授领导完成，他的研究组曾设计发表人造胰岛β细胞研究的重大突破。

英国牛津大学的生物学家Simon Davis（未参与这项研究）点评道：“我们进入了细胞疗法的新时代，这是第一项将治疗延展到淋巴细胞本身的成果。他们将一种被动的非免疫细胞转变为乳腺癌细胞的接触依赖性杀手”。

全新合成设计T细胞

典型的免疫疗法是通过利用免疫系统来起作用。例如，在CAR-T细胞疗法中，患者注入自身T细胞（经过修饰，可以识别癌细胞表面上的特定蛋白质），治疗癌症。Fussenegger表示，“但是如果你通过重新编程免疫细胞来杀死癌症，可能会有一些副作用。”

为了利用其它细胞类型设计出更好疗效的T细胞，Fussenegger等人在一种来自人胚胎肾细胞的常见细胞系：HEK-293T细胞，和人间充质干细胞中构建了癌症检测传感器。这种传感器分为两部分：一部分从细胞膜中伸出，像天线一样，抑制内源性信号途径；另一部分由两个受体组成，当它们感应到另一个细胞表明的特殊蛋白时，就能激活上述的信号途径。也就是说，当受体接触到具有它们能识别抗原的癌细胞时，“这种相互作用就会令‘天线’后置，从而合成T细胞和靶标细胞之间的界面上不会有‘天线’”，Fussenegger解释道。

这种移位会引发了一系列反应，导致一些内源性和Fussenegger等人设计的细胞系发生变化，最终造成一种药物活化酶的释放。这种酶再被运到邻近的细胞，将前药（prodrug）转化为活性形式，杀死细胞（见下图）。

HEK-293T传感细胞与表达HER2（红色，左下）的HEK细胞的相互作用。品红色（左上方）显示了天线样膜蛋白的定位，它与细胞-细胞界面分离。青色（右上）显示的是一种抗原识别蛋白的定位。这种蛋白质在细胞-细胞界面积累。右下图显示的是三幅成像图的融合。

“爆炸”

Fussenegger说：“我喜欢把它比作爆炸，爆炸过程可能会杀死人造T细胞，其他一些细胞，但主要是癌细胞。因此，无论何时合成T细胞完成了它的功效，都会触发的靶向识别细胞的有针对性的杀死，这一爆炸也会杀死周围环境中的所有其他细胞。这是一个非常有针对性，且局部化的效应。”

前体活性物质需要从外部添加到体系中。癌细胞吸收了这种物质，转换模块将其从非活性状态转换为活性状态。当癌细胞爆炸时，活性物质被释放，也会催婚合成T细胞周围“死亡区”中的其它肿瘤细胞。 Fussenegger教授解释说：“这种旁观者效应使我们的合成T细胞更加有效。”

“这在人体细胞行为工程和编程方面，都是前沿尖端技术。这一研究扩大了我们重新编程细胞的工具包，”威斯康星大学麦迪逊分校的生物医学工程师Krishanu Saha（未参与该项研究）点评道，“这项研究中的所有工作都是在实验室中进行的，因此说在动物体内是否有效或者有更好的结果，还需要进一步研究。”

Fussenegger同样也认为下一步应该将该系统放到啮齿动物模型中进行实验，如果能成功的话，就可以进入临床前和临床试验阶段。他说，这种策略的优势在于能够组装针对特定疾病组件的灵活性。“我们在这里选择了乳腺癌，但是也可以针对另一个癌症或者其他我们需要杀死的细胞。”

Davis认为，“我认为这一系统唯一的限制就是它依赖于表达必要（途径成分）的非免疫细胞，虽然这些成分也可以‘嵌入’到细胞系中。另外一个更重要的问题是免疫系统的配置方式，免疫细胞比非免疫细胞更有可能寻找肿瘤，所以这作为一种治疗手段是否有效，还并不清楚。不过就合成生物学来说，这是一个好东西。”

（生物通：张迪）

原文标题：

R. Kojima et al., “Nonimmune cells equipped with t-cell-receptor-like signaling for cancer cell ablation,” Nature Chemical Biology, doi:10.1038/nchembio.2498, 2017.