合成生物学家解谜“癌症之王”的耐药性

美国哥伦比亚大学生物医学工程系的Tal Danino课题组联合多家研究机构证明，胰腺肿瘤中的细菌（瘤内细菌）会使常用化疗药吉西他滨（gemcitabine）的效果降级。这项临床前实验最近发表在《Science》杂志。

　　

胰腺癌是最致命的癌症，恶性程度高， 5年生存率极低。糖尿病患者和慢性胰腺炎患者是高发人群。

微生物不仅能推动人类疾病进程，还能影响疾病对治疗的反应。Leore T. Gelle和 Michal Barzily-Rokni是文章的共同一作，他们和同事的研究结果表明，某些细菌表达的酶类能将癌症化疗药物gemcitabine代谢为非活性形式。当把细菌接种到在小鼠体内生长的肿瘤后，肿瘤就会对gemcitabine产生抗药性，给小鼠注射抗生素， 70%接受注射的小鼠可以逆转这种效应。未给予抗生素的小鼠，肿瘤进展迅速。

如果抗生素也能杀死胰腺癌患者肿瘤内细菌，化疗可能更有成效。该临床前研究为现有胰腺癌治疗提供了一个诱人的可能策略。

Danino教授擅长运用工程细菌治疗癌症，这是合成生物学的研究领域之一。在这项研究中，他和同事把生物学和数据科学结合起来分析了影响化疗药物的微生细菌。

研究人员首先在结肠癌模型中发现细菌能代谢gemcitabine（2，2-双氟脱氧胞苷）为2，2-双氟脱氧尿苷，这种代谢主要依赖细菌表达的一种长同工型胞核嘧啶核苷脱氨酶（cytidine deaminase，CDDL），最初发现于γ蛋白菌（Gammaproteobacteria）。

在结肠癌模型中，瘤内γ蛋白菌通过表达细菌CDDL，抵抗gemcitabine。联合使用环丙沙星后药物抵抗效应消失。

由于gemcitabine是胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）最常见的化疗药物，研究人员推测瘤内细菌有可能也帮助胰腺癌产生了耐药性。经过验证，他们得出了相同的结论。

从计算模拟到实验验证，再到化验113名人类PDAC患者的癌症组织。研究人员发现86名（占比76%）患者细菌检出阳性，并且主要都是γ蛋白菌。从微生物代谢出发，癌症治疗道路被再次拓宽。

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原文检索：
Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science. 2017 Sep 15;357(6356):1156-1160. doi: 10.1126/science.aah5043