浙江大学生科院教授最新发表《Science》文章

　　

生物通报道：来自浙江大学生命科学研究院等处的研究人员发表了题为“Nε-Fatty Acylation of Rho GTPases by a MARTX Toxin Effector”的文章，发现RID有效地抑制了由Rac1调节的巨噬细胞免疫吞噬作用、细胞迁移和抗菌氧自由基的产生。这不仅促进了人类对于致命细菌致病机制的深入了解，而且也加深了人们对于宿主本身细胞信号转导通路的认识。

这一研究成果公布在10月26日的Science杂志上，文章的通讯作者为浙江大学生命科学研究院朱永群教授。

（图片来自浙江大学）

创伤弧菌是一类让人类谈“菌”色变的病原细菌，俗称“吃人肉细菌”。处理海鲜时如不小心扎了手，创伤弧菌就有可能趁虚而入，迅速引发败血症、组织坏死等，致死率极高。创伤弧菌、霍乱弧菌等病原菌会分泌一类MARTX毒素，这类毒素“块头”很大，由4000多个氨基酸残基组成，它穿过细胞质膜时，会把自己“切割”成一小段一小段，成为“小个头”的效应因子进入到细胞质中，RID就是其中的一个，它在MARTX毒素家族中广泛存在。

在最新这篇文章中，这一研究团队发现这类病原菌的一项“攻术”：它分泌的毒素会“放冷枪”，定向“冻”住宿主细胞的信号通路，让细胞动弹不得，甚至“散架”。

研究人员指出，RID在细胞里实施的坏事就是锁定并“冻住”Rac1。Rac1平时循环于细胞膜和细胞质之间，作为一种关键信号分子，参与肌动蛋白细胞骨架的信号调节。就像人类有了骨骼才能运动，肌动蛋白细胞骨架不但支撑出细胞的形状，并为其实现迁移、变形等功能提供了基础。此外，Rac1还参与细胞产生抗菌氧自由基的过程。

RID特异地识别Rac1后，会对其进行修饰。修饰后的Rac1“变样”了，多了一些长长的“脂肪链”。这些“链条”不但让Rac1滞留在细胞膜不能动弹，还屏蔽了Rac1重要的功能区域，阻断了它与上下游的信号传递。这样一来，关键信号分子Rac1就像被RID点了穴，束缚了“手脚”，无法调节肌动蛋白细胞骨架的信号通路，从而破坏了宿主细胞的结构和功能。

巨噬细胞作为最重要的天然免疫细胞之一，广泛存在于我们的身体中，它们原本舒展着身体，灵活地追逐吞吃入侵的细菌，并释放抗菌氧自由基。但一旦被MARTX毒素的效应因子RID得逞，它们就变形成为圆乎乎的毫无用处的“球”。“形之不存,神将焉附”，这一招“冷枪”为细菌进一步入侵机体开辟了通途。

在感染实验中，朱永群团队清晰地证实了：RID有效地抑制了由Rac1调节的巨噬细胞免疫吞噬作用、细胞迁移和抗菌氧自由基的产生。这是创伤弧菌和霍乱弧菌等抵抗宿主免疫防御的一个重要“杀手锏”。 

这项研究不仅促进了人类对于致命细菌致病机制的深入了解，而且也加深了人们对于宿主本身细胞信号转导通路的认识。

作者简介：

　朱永群博士，男，浙江大学生命科学研究院教授、研究员、博士生导师。

　　教育和工作背景：

    2012年-至今 浙江大学生命科学研究院教授，研究员，博士生导师

　　2010年-2012年 美国斯隆-凯特琳癌症研究中心/霍华德-休斯医学研究所 博士后

　　2007年-2010年 北京生命科学研究所 博士后

　　2002年-2007年 中国科学院生物物理研究所 生物化学与分子生物学 博士

　　1998年-2002年 南开大学 生物物理学 学士

　　学术奖项与活动

　　2007年 中国科学院优秀博士毕业生

　　2006年 中国科学院院长优秀奖学金

　　2006年 中国科学院研究生院三好学生及优秀标兵

　　2004年及2005年，中国科学院生物物理研究所所长奖学金

　　2002年 中国科学院研究生院优秀新生奖学金

研究方向

　　我们研究组以结构生物学、生物化学为主要研究手段，并结合细胞生物学的实验方法，研究致病菌侵染宿主细胞和人类癌症发生的分子机制。我们以革兰氏阴性致病菌如痢疾杆菌、致病性大肠杆菌和军团菌等为主要研究对象，革兰氏阴性致病菌通过特殊的分泌系统将毒性蛋白（又称效应蛋白）分泌到人宿主细胞中，分泌的效应蛋白作用于宿主细胞内特异的关键分子，从而调节宿主细胞的信号通路，从而达到有利于致病菌的侵染与繁殖的目的。因此，效应蛋白在致病菌致病过程中扮演着关键的角色。对效应蛋白及其作用机制进行深入的研究，将会促进人们对病原菌致病机理的了解，并且有可能为治疗相关传染疾病提供线索。另一个方面，我们也对由基因组不稳定性诱发的人类癌症发生的分子机制感兴趣。当基因组DNA遭受由环境和化学因素引发的损伤时，细胞将启动DNA损伤反应机制，包括激活DNA damage checkpoint信号通路、停止细胞分裂、解开核小体的结构和募集下游DNA修复蛋白，从而对损伤的DNA进行识别与修复。DNA损伤反应机制的任何功能缺陷将会引起基因组的不稳定性，从而导致癌症的发生。我们将研究DNA损伤与修复过程中核小体的去组装与再组装过程以及DNA修复蛋白如何识别和修复损伤的DNA的分子机制，这将帮助我们找到相关癌症发生的原因。我们期望通过我们的研究能够促进人们对威胁人类健康的两大威胁-传染性疾病与癌症的认识，并为相关的临床治疗提供宝贵的知识积累。

原文标题：
Nε-Fatty Acylation of Rho GTPases by a MARTX Toxin Effector