癌症研究又发重大突破——超级刺客杀死所有癌症

　　

为了治疗癌症，西北大学的科学家释放了已经沉睡了几亿年的天然杀伤开关。

每个细胞都存在为癌细胞准备的自杀分子，使用特定的人类RNA分子治疗癌症，癌细胞永远不会对它们产生耐药性。这种杀伤机制几亿年前就已经落户在生物免疫系统，杀死原理就仿佛同时使用“跳楼自杀”、“开枪自杀”、“切腹自杀”等决绝手段，让癌细胞没有活路，必死无疑。

看似好像在编故事，实际上是西北大学医学院癌症代谢科学家Marcus Peter课题组在《eLife》杂志发表的最新文章。

小RNA最初是作为一种研究基因功能的工具。Peter等人发现人类小RNA能触发隐藏在每个细胞中的自动防故障机制，保护我们不受癌症攻击，这种RNA自杀分子可能会发展为一种新型癌症治疗方法。经它们处理的癌细胞永远不会产生耐药性，因为它们可同时消除癌细胞生存所需的多种基因。

在人类基因组中天然存在着一些能转为小双链RNA分子的序列，Peter认为这些小RNA应该是细胞预防癌症的一种古老开关。“在多细胞生物进化出恰当的免疫系统之前，大约5亿年前，应该存在一种使流氓细胞自杀的防故障安全措施，否则我们就不会存活到今天，”Peter说。八年来，他们一直在寻找这种“虚幻”分子的活动迹象。

他们通过有针对性地选取靶基因的短序列，把它们制备成双链RNA，设计成小干扰RNA（siRNAs）。导入siRNAs后，这些衍生基因的表达就会受抑制。

大量实验观察发现，许多从特定基因衍生出来的小RNAs没有像预期那样只抑制设计基因，它们还顺便杀死了所有癌细胞。这些 特殊的序列分布在整个人类基因组中，镶嵌于多个基因。

当被转换为siRNAs后，它们就变成了训练有素的超级杀手，通过同时抑制细胞所需的多种基因（生存基因），并行激活多个细胞死亡通路，杀死细胞。Peter将这种机制命名为“生存基因灭绝死亡（Death Induced by Survival gene Elimination，DISE）”。

研究小组证实，DISE优先影响癌细胞，对正常细胞影响不大。为了验证这些小RNAs的治疗效果，Peter课题组与泌尿科副教授Shad Thaxton合作，通过纳米颗粒释放小RNAs分子进入移植了人类卵巢癌的小鼠体内。这种处理显著降低了肿瘤生长，并且对小鼠无毒副作用。更重要的是，肿瘤没有产生耐药性。

长期以来，人们对实体肿瘤治疗缺乏进展，包括脑、肺、胰腺、卵巢等实体瘤的患者生存率都还没有实质性提高。“与50年前相比，目前所取得的改善往往得益于更好的检测方法，而不是更好的治疗方法。癌细胞如此多样，某些针对单个癌症驱动基因的设计药物通常最初具有成效，但是，在体内工作一段时间后就会丧失药效，使患者重新得病，目前大多数靶向抗癌药物实际上都没能真正影响到一些癌细胞亚群，” Peter说。

癌症科学家需要更多地倾听大自然的声音，Peter说。免疫疗法之所以成功是因为它激活的是由进化而来的抗癌机制。不幸的是，对免疫疗法有反应的癌症太少了，只有少数癌症患者才能受益。

我们的研究重点是利用一种天然存在的原始杀伤开关，这种机制很可能会影响许多癌症治疗。

文章检索：
eLife Doi：10.7554/eLife.29702

Induction of DISE in ovarian cancer cells in vivo  Oncotarget 
Doi：10.18632/oncotarget.21471
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