华南师范大学在国际学术期刊《eLife》发表神经学研究成果

　　

生物通报道：近日，来自华南师范大学、美国贝勒医学院、德克萨斯大学健康科学中心的研究人员，阐明了淀粉样前体蛋白APP调节海马体GABA能抑制背后的突触机制。相关研究结果发表在1月5日的国际学术期刊《eLife》。

本文通讯作者是华南师范大学心理学院杨莉教授。杨莉教授1985年本科毕业于新疆师范大学，1991年获华东师范大学硕士学位，1995年获华东师范大学博士学位。1996年至1998年任华东师范大学脑功能研究室副教授。1998年至2013年间先后在日本关西医科大学、南伊利诺大学医学院药学系以及贝勒医学院老年学研究中心做访问学者、博士后和助理研究员。2010年迄今先后任华南师范大学生科院、心理学院教授。

淀粉样前体蛋白（APP）富集在突触中，但其突触功能我们仍知之甚少。该研究小组以前的研究表明，GABA能短期可塑性在App基因敲除（App-/-）动物中是受损的，但是APP应用了什么确切的机制，来调节GABA能突触传递，仍然是未知的。在这项研究中，利用电生理学、生物化学、分子生物学和药理学分析，研究人员发现，APP可以与KCC2——一个神经元特异性的K+ Cl-协同转运蛋白，对于Cl-体内平衡和快速的GABA能抑制是必不可少的——之间发生直接的相互作用。APP缺陷可导致总体的和膜的KCC2水平显著降低，从而导致GABA反转电位（EGABA）的去极化漂移。

海马体神经元中的突触前动作电位和抑制性突触后电流（IPSCs）的同时测量表明，受损的单一IPSC振幅归因于GABAAR的α1亚基水平的降低。重要的是，恢复KCC2在App-/-小鼠中的正常表达和功能，可恢复EGABA、GABAARα1水平以及GABAAR介导的相位性抑制。研究人员指出，APP起的作用是限制酪氨酸磷酸化和泛素化，从而限制随后的KCC2降解，从而提供了一种机制，APP通过这一机制影响KCC2丰度。总而言之，这些实验阐明了一种新的分子通路，APP通过蛋白质-蛋白质与KCC2之间的一种相互作用，介导海马体中的GABA能抑制。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
APP modulates KCC2 expression and function in hippocampal GABAergic inhibition
Abstract：Amyloid precursor protein (APP) is enriched at the synapse, but its synaptic function is still poorly understood. We previously showed that GABAergic short-term plasticity is impaired in App knock-out (App-/-) animals, but the precise mechanism by which APP regulates GABAergic synaptic transmission has remained elusive. Using electrophysiological, biochemical, moleculobiological, and pharmacological analysis, here we show that APP can physically interact with KCC2, a neuron-specific K+-Cl- cotransporter that is essential for Cl- homeostasis and fast GABAergic inhibition. APP deficiency results in significant reductions in both total and membrane KCC2 levels, leading to a depolarizing shift in the GABA reversal potential (EGABA). Simultaneous measurement of presynaptic action potentials and inhibitory postsynaptic currents (IPSCs) in hippocampal neurons reveals impaired unitary IPSC amplitudes attributable to a reduction in α1 subunit levels of GABAAR. Importantly, restoration of normal KCC2 expression and function in App-/- mice rescues EGABA, GABAAR α1 levels and GABAAR mediated phasic inhibition. We show that APP functions to limit tyrosine-phosphorylation and ubiquitination and thus subsequent degradation of KCC2, providing a mechanism by which APP influences KCC2 abundance. Together, these experiments elucidate a novel molecular pathway in which APP regulates, via protein-protein interaction with KCC2, GABAAR mediated inhibition in the hippocampus.