开年病毒研究重大突破：PNAS第一次确定Zika致命性关键蛋白

在寨卡病毒去年年初登上舞台之前，它还只是一种种默默无闻、不为人知的病毒，因此科学家们并不清楚它的工作机制。最近，来自马里兰大学医学院的一组研究人员首次确定了寨卡病毒中的七种关键蛋白，这些蛋白可能是这些症状背后的罪魁祸首。这是第一次全面描述寨卡病毒基因组。

　　生物通报道：在寨卡病毒去年年初登上舞台之前，它还只是一种种默默无闻、不为人知的病毒，因此科学家们并不清楚它的工作机制。在过去一年里，全球各地的科学家们开始认识到这种病毒可能导致一系列危险的健康问题，包括出生缺陷（如小头畸形）和神经系统疾病（格林-巴利综合征），但是迄今为止，他们仍不清楚是哪个Zika蛋白或哪些蛋白造成了这些伤害，以及这些蛋白如何造成伤害的。

最近，来自马里兰大学医学院的一组研究人员首次确定了寨卡病毒中的七种关键蛋白，这些蛋白可能是这些症状背后的罪魁祸首。这是第一次全面描述寨卡病毒基因组。研究成果公布在《美国国家科学院院刊》PNAS杂志上。

这项研究的首席研究员，马里兰大学医学院理学教授赵玉琪 (Richard Y. Zhao)说：“这种病毒的作用机制一直都是个未解之谜。这些研究结果能帮助我们了解寨卡病毒如何影响细胞，从而为未来的研究提供了一些真正有价值的线索。”赵玉琪博士现为美国马里兰大学医学院病理系，微生物-免疫学系及人类病毒研究所终身教授，重点研究领域为寨卡病毒、爱滋病、抗肿瘤和抗艾滋病药物及个性化基因诊断在精准医疗中的应用。

寨卡病毒已经感染了全球上十万人群，其中大多在美洲。据报道，美国的寨卡病毒患者至今已经报告了超过38,000例寨卡病例，其中大多数在波多黎各。目前尚没有能预防或治疗由于寨卡病毒感染造成症状的疫苗或治疗方法。

为了分析这一病毒，赵教授采用了裂殖酵母，裂殖酵母近年来已经成为检测病原体如何影响细胞的一种相对常见的模型生物。这种酵母最初用于酿造啤酒，尤其是在它起源的非洲（学名是粟酒裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe），经过几十年来的发展，裂殖酵母已经被科学家们用于研究细胞机制和行为。

赵教授在利用这种酵母模型研究HIV，大麦黄矮病毒（每年在世界各地造成数十亿美元作物损失的植物病原菌）方面一直走在世界前沿，他非常熟悉其应用操作，他说，“分析寨卡病毒，我们需要与时间竞赛。我问自己可以做什么，答案是这种独特的剖析基因组的方法，于是我着手开始了。”

研究人员首先从整个病毒中分离出来了14种病毒蛋白质和小分子多肽，然后他们让酵母细胞接触这14种蛋白中的每一种，观察细胞如何做出反应。结果表明这14种蛋白中的有七种能以某种方式破坏酵母细胞，抑制它们的生长，或者杀死它们。

下一步研究组成员将更深入了解这七种蛋白在人体中的作用。也许其中一些会对人体产生更严重的影响，或者几种蛋白需要一起作用才会造成症状。赵教授目前正在与马里兰大学的神经外科教授J. Marc Simard等人合作，开始研究病毒如何与大鼠和人类细胞相互作用的。

（生物通：张迪）

作者简介：

赵玉琪 (Richard Y. Zhao)
赵玉琪博士现为美国马里兰大学医学院病理系，微生物-免疫学系及人类病毒研究所终身教授，同时兼任马里兰大学医学院病理系分子病理部主任，医学院转化基因组中心实验室主任及马里兰大学医疗系统分子诊断实验室主任。硕士生导师及博士生导师。曾获百万美元博纳么肯 (Bernard L. Mirkin, Ph.D./M.D.Research Scholar Endowed Chair) 讲座荣誉学者称号。

赵玉琪博士为文革后首批经高考进入大学的77 级大学生，中美建交后中国向美国派出的第一批计划内留学生。自1996 年以来应联合国艾滋病规划署，世界健康基金会，中国自然科学基金委，中国工程院，中国军事医学科学院，中华医学会，中国桥基金会及国家教育部“春晖计划”等单位的赞助及邀请他多次回国讲学并进行学术交流活动。赵玉琪1999 年被卫生部邀请为21 世纪高新技术专家评审委员会评委，2003 年为科技部专家评审委员会评委。赵玉琪现为中国预防性病爱滋病基金会顾问，中国军事医学科学院客座研究员, 中国预防医学科学院病毒研究所客座教授，南开大学“973 项目“顾问，山东医科院盖勒病毒研究所客座教授和名誉所长及中山大学华南生物舆技术研究所客座教授。近年来，赵玉琪与洪涛院士，曾毅院士等中国著名科学家合作并在中国协和医学院，北京交大，和中国军事医学科学院等单位联合培养多名博士和硕士研究生。目前，在中国驻美国大使馆科技及教育部门的大力支持下，赵玉琪代表马里兰大学和CBA 在积极促进美中间的科技合作与交流包括联合教学，研究生培养与专业人员培训，科研与开发，生物药物和诊断试剂的临床研究与试验以及个性化医疗等项目。

原文摘要：

Characterization of cytopathic factors through genome-wide analysis of the Zika viral proteins in fission yeast

The Zika virus (ZIKV) causes microcephaly and the Guillain-Barré syndrome. Little is known about how ZIKV causes these conditions or which ZIKV viral protein(s) is responsible for the associated ZIKV-induced cytopathic effects, including cell hypertrophy, growth restriction, cell-cycle dysregulation, and cell death. We used fission yeast for the rapid, global functional analysis of the ZIKV genome. All 14 proteins or small peptides were produced under an inducible promoter, and we measured the intracellular localization and the specific effects on ZIKV-associated cytopathic activities of each protein. The subcellular localization of each ZIKV protein was in overall agreement with its predicted protein structure. Five structural and two nonstructural ZIKV proteins showed various levels of cytopathic effects. The expression of these ZIKV proteins restricted cell proliferation, induced hypertrophy, or triggered cellular oxidative stress leading to cell death. The expression of premembrane protein (prM) resulted in cell-cycle G1 accumulation, whereas membrane-anchored capsid (anaC), membrane protein (M), envelope protein (E), and nonstructural protein 4A (NS4A) caused cell-cycle G2/M accumulation. A mechanistic study revealed that NS4A-induced cellular hypertrophy and growth restriction were mediated specifically through the target of rapamycin (TOR) cellular stress pathway involving Tor1 and type 2A phosphatase activator Tip41. These findings should provide a reference for future research on the prevention and treatment of ZIKV diseases.