FASEB：调控胰岛素敏感性的长链非编码RNA

　　

　8月30日，中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所翟琦巍研究组在国际学术期刊The FASEB Journal 正式发表了题为Down-regulation of Risa improves insulin sensitivity by enhancing autophagy 的研究论文。该研究在SIRT1基因的启动子区发现了一个长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA) Risa，并通过细胞和动物实验研究发现下调Risa能够增强自噬、改善胰岛素敏感性。

　　在血糖升高时，胰岛β细胞会分泌胰岛素，作用于肝脏、肌肉、脂肪等器官或组织，促进葡萄糖的摄入并减少葡萄糖的输出，从而把血糖降低到适当的水平。当胰岛素作用的靶器官或靶组织不能对胰岛素产生正常的响应时，就称为胰岛素抵抗或胰岛素敏感性下降。胰岛素抵抗是代谢综合征和2型糖尿病的主要特征。缓解胰岛素抵抗或改善胰岛素敏感性是改善代谢综合征和防治2型糖尿病的重要途径。但深入调节胰岛素敏感性的分子机制和改善胰岛素敏感性的新方法还有待研究。

　　翟琦巍研究组前期研究发现SIRT1可以调控胰岛素敏感性(Cell Metab. 2007)，后续发现了调控SIRT1的转录因子CLOCK/BMAL1和小RNA miR-181a都可以调控胰岛素敏感性(Endocrinology 2016; Hepatology 2014; Diabetologia 2012)。但长链非编码RNA在胰岛素敏感性调控中的作用还不清楚。

　　该研究中，翟琦巍指导的博士生王元高等研究发现，通过转录组等相关的数据分析，在Sirt1基因的启动子区发现了一个未知转录本，深入的研究显示该转录本是一个长链非编码RNA，并将其命名为Risa(Regulator of Insulin Sensitivity and Autophagy)。在原代肝细胞和C2C12肌肉细胞中过表达Risa，可以显著抑制胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗；同时，过表达Risa也会导致细胞自噬(autophagy)途径受阻。反之，在原代肝细胞中下调Risa的表达，可以缓解胰岛素抵抗，细胞的自噬也会显著增强，并且胰岛素敏感性的增强依赖于自噬。随后的小鼠实验也发现了下调Risa的表达，能显著增强自噬，缓解胰岛素抵抗。在ob/ob糖尿病模型小鼠中，尾静脉注射表达特异性靶向Risa的siRNA的腺病毒，可以显著下调Risa的表达水平，促进自噬，并改善小鼠的血糖水平和胰岛素敏感性。

　　该研究在细胞和动物水平上首次揭示了长链非编码RNA能够调控胰岛素敏感性，拓展了对胰岛素敏感性调控机理的了解，为胰岛素抵抗相关疾病的防治提供了新的思路和潜在靶点。

　　该研究工作得到了科技部、国家自然基金和中科院等项目经费的支持。

原文摘要：Down-regulation of Risa improves insulin sensitivity by enhancing autophagy

It has been reported that some small noncoding RNAs are involved in the regulation of insulin sensitivity. However, whether long noncoding RNAs also participate in the regulation of insulin sensitivity is still largely unknown. We identified and characterized a long noncoding RNA, regulator of insulin sensitivity and autophagy (Risa), which is a poly(A)(+) cytoplasmic RNA. Overexpression of Risa in mouse primary hepatocytes or C2C12 myotubes attenuated insulin-stimulated phosphorylation of insulin receptor, Akt, and Gsk3β, and knockdown of Risa alleviated insulin resistance. Further studies showed that overexpression of Risa in hepatocytes or myotubes decreased autophagy, and knockdown of Risa up-regulated autophagy. Moreover, knockdown of Atg7 or -5 significantly inhibited the effect of knockdown of Risa on insulin resistance, suggesting that knockdown of Risa alleviated insulin resistance via enhancing autophagy. In addition, tail vein injection of adenovirus to knock down Risa enhanced insulin sensitivity and hepatic autophagy in both C57BL/6 and ob/ob mice. Taken together, the data demonstrate that Risa regulates insulin sensitivity by affecting autophagy and suggest that Risa is a potential target for treating insulin-resistance-related diseases.-