Science、Cell等发表6项HIV重磅成果

　　

生物通报道：2016年9月份，国际知名期刊《Cell》、《Science》、《Immunity》和《Cell Research》接连发表了六项艾滋病疫苗研究的突破性成果。其中，美国斯克里普斯研究所（TSRI）作为主要研究单位带领了其中五项研究，作为共同研究单位参与了哈佛大学医学院霍华德休斯研究所带领的另一项研究。

HIV的疫苗开发是一个最难实现的目标，在三十多年的全球研究中并没有开发出有效的疫苗。9月8日在《Science》杂志发表的研究中，美国斯克里普斯研究所（TSRI）和国际艾滋病疫苗倡议组织（IAVI），联手英国的治疗性抗体平台公司Kymab，开发出了一种人类疫苗来对抗艾滋病病毒（HIV）。这一研究发表测试了一种方法，以开发有效的疫苗来对抗全球现有的HIV变种。这些结果表明，Kymouse——一只被修饰来模仿人体抗体反应的小鼠，是发现和测试可能疫苗的一个有效平台，并提出了对候选疫苗进行测试的改进方法。

研究人员向kymouse品系体内注入一种纳米粒子，是由一个小蛋白的60个拷贝组成，这个蛋白可模拟HIV，并被设计用于结合和刺激特定的前体细胞，以产生一类广泛的中和抗体。他们预计，在每一个注射免疫的小鼠中，会发现只有一种这样的前体细胞（在数以百万计种这种的细胞当中）。该研究小组随后观察小鼠是否已经对这种注射产生了了抗体应答。因为复杂的抗原结构和合适抗体的稀缺性，提出了一个综合性的挑战，因此，可非常有效地对HIV的免疫原产生一种快速反应。相关阅读：Science：HIV疫苗开发重大突破。

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9月8日，在《Cell》上发表的三篇论文和《Immunity》上发表的一篇论文，介绍了HIV疫苗开发的重大突破。研究人员通过一种巧妙的方法，让基因工程小鼠的免疫系统成功生产了能作用于多株HIV的PGT121抗体。人类免疫系统会产生多种抗体的前体，只有少数前体能发展为PGT121抗体。研究人员对PGT121抗体进行遗传学分析，确定它们可能来自哪些前体。在此基础上，Scripps研究所的William Schief领导团队从HIV逆向制造了一系列病毒蛋白结构。这些蛋白将训练抗体识别多种类型的天然HIV。

Schief说：“前体本身对病毒可能并没有亲和力。我们将HIV转化为某种稳定的东西，来启动整个过程。”Schief及其同事在Immunity发表文章描述了自己的工作。他们最终获得了一系列免疫原，这些免疫原就像垫脚石那样引导抗体的发展。

为了测试上述免疫原，Rockefeller洛克菲勒大学的Michel Nussenzweig领导团队构建了模拟人类免疫系统的基因工程小鼠。这些动物不生产普通小鼠抗体，只生产能成为PGT121抗体的人类前体。他们将Schief等人开发的第一个免疫原用于小鼠模型，随后测试小鼠血液看看有没有抗体能对下一个免疫原起反应。Nussenzweig及其同事就这样一步步“训练”小鼠的免疫系统，最终获得了人源广谱中和性HIV抗体，就象HIV感染者体内的那样。相关阅读：4篇Cell及子刊发布艾滋病重大突破。

另外，TSRI的研究人员与阿姆斯特丹大学、康奈尔大学的同事合作，又在《Cell Reports》发表一项新研究指出，在HIV的防御性糖盾牌上的“漏洞”，可能对于HIV疫苗的设计是很重要的。似乎有抗体可以靶定这些漏洞——它们分散在HIV的保护性糖盾牌上，现在的问题是：我们是否可以利用这些漏洞，来诱导保护性的抗体？

每一种病毒都有一个标记性结构，就像一个建筑物的结构。通过解析这些结构，科学家可以拼凑出一个蓝图，显示出艾滋病毒的哪个部位容易受到阻断感染的抗体的攻击。在上世纪90年代，科学家发现，HIV在其保护性聚糖分子外壳上随机分布着小孔。然而，到目前为止，科学家们还不确定是否有抗体能够识别和靶定这些漏洞。

康奈尔大学和TSRI的研究人员此前曾设计了一种重要HIV蛋白的稳定版本，称为包膜蛋白（Env）三聚体，来提示兔模型产生抗体对抗病毒。在这项新的研究中，研究人员想通过检测抗体与病毒的结合部位，来揭示HIV的漏洞。

令研究人员吃惊的是，当他们检查兔抗体时，他们发现三只兔子产生了靶向Env上同一漏洞的抗体。看来抗体的确能靶定多糖盾牌中的漏洞。研究人员表示，这开辟了一个全新的概念。如果免疫系统靶定了这个漏洞——更喜欢Env上的其他弱点，也许这些漏洞对于候选疫苗设计将是特别重要的。通过分析成千上万的HIV病毒株的基因序列，研究人员发现，89%的病毒株似乎在Env上有一个可靶向的漏洞。他们推测，未来研制的疫苗可能会促进免疫系统产生抗体来靶定这些漏洞。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Tailored Immunogens Direct Affinity Maturation toward HIV Neutralizing Antibodies. Cell. 2016 Sep 8;166(6):1459-1470.e11. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.005.

HIV Vaccine Design to Target Germline Precursors of Glycan-Dependent Broadly Neutralizing Antibodies. Immunity. 2016 Sep 7. pii: S1074-7613(16)30340-5. doi: 10.1016/j.immuni.2016.08.016.

Induction of HIV Neutralizing Antibody Lineages in Mice with Diverse Precursor Repertoires. Cell. 2016 Sep 8;166(6):1471-1484.e18. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.029.

Sequential Immunization Elicits Broadly Neutralizing Anti-HIV-1 Antibodies in Ig Knockin Mice. Cell. 2016 Sep 8;166(6):1445-1458.e12. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.030.

Priming HIV-1 broadly neutralizing antibody precursors in human Ig loci transgenic mice. Science. 2016 Sep 8. pii: aah3945.

Holes in the Glycan Shield of the Native HIV Envelope Are a Target of Trimer-Elicited Neutralizing Antibodies. Cell Rep. 2016 Aug 30;16(9):2327-38. doi: 10.1016/j.celrep.2016.07.074. Epub 2016 Aug 18.