曹雪涛院士Cancer Cell揭示癌症转移机制

　　

生物通报道  第二军医大学、中国医学科学院的研究人员证实，肿瘤外泌体RNAs通过激活肺泡上皮TLR3招募中性粒细胞促进了肺转移前微环境形成。这一研究发现发布在8月8日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。

我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士是这篇论文的通讯作者。曹雪涛现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委。

癌症是由多种细胞、因子共同作用产生的，它存在于一个复杂的细胞生态系统中，即肿瘤微环境。在肿瘤转移过程中，微环境对于转移的肿瘤细胞的存活与增殖都是必需的。已有研究表明肿瘤细胞的转移具有器官特异性，说明特定的器官可能具有更适合肿瘤细胞转移的环境。研究肿瘤的分子环境有助于找出一些可以阻止肿瘤细胞转移的新靶点。

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肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一，高发病率和高致死率使其成为“生命杀手”。据世界卫生组织统计，肺癌的5年存活率仅为15%。而且，随着吸烟人数的不断上升和环境的持续恶化，肺癌发病率呈上升趋势。在我国，每年约有40万人死于肺癌。多年的研究证实，肺癌的发生发展及侵袭转移除了和肺癌的自身特性相关，也和肺癌微环境有着密切的关系。

在这篇文章中研究人员证实，肺上皮细胞通过TLR3感知肿瘤外泌体RNAs，对于启动中性粒细胞招募及肺转移微环境形成起至关重要的作用。在自发性转移模型中TLR3缺陷小鼠显示肺转移减少。机制研究证实，原发肿瘤来源的外泌体RNAs富含小核RNA（small nuclear RNAs，snRNAs），在肺上皮细胞中激活TLR3，由此诱导了肺脏中的趋化因子分泌，促进了中性粒细胞招募。

新研究鉴别出了肿瘤外泌体RNAs和宿主肺上皮细胞TLR3激活这一转移信号轴，为控制癌症肺转移提供了潜在的靶点。

同济大学生命科学与技术学院和上海市肺科医院临床转化中心张帆课题组在《Oncotarget》杂志上发表研究成果,首次揭示了组蛋白去甲基化酶KDM1A/LSD1促进非小细胞肺癌侵袭和转移的一个新机制：KDM1A通过移除特异的组蛋白修饰H3K4me2来沉默TIMP3（一种基质金属蛋白酶的抑制蛋白）基因的转录, 导致细胞外基质（ECM）中基质金属蛋白酶MMP2的表达增加，和细胞内JNK蛋白激酶活性的增强，从而促进非小细胞肺癌的侵袭和转移(同济大学Oncotarget发表文章 解析癌症侵袭转移新机制 )。

2015年3月25日，清华大学罗永章课题组的研究人员在国际癌症研究领域著名期刊《Clinical Cancer Research》发表了一项研究成果，阐明了miR-30s对肺癌转移前微生境的一种新型调节机制，表明miR-30s不仅是肺癌抗转移治疗一种有前景的靶标，而且还是肺癌转移的指标(清华教授《Clinical Cancer Research》发表肺癌新成果 )。

2014年，天津医科大学、德克萨斯大学西南医学中心的研究人员证实， Aiolos通过沉默p66Shc转录促进了癌细胞非贴壁依赖性（Anchorage Independence）生长和转移。这一研究发现发表在Cancer cell杂志上(天津医科大学Cancer cell发表癌症新文章 )。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tumor Exosomal RNAs Promote Lung Pre-metastatic Niche Formation by Activating Alveolar Epithelial TLR3 to Recruit Neutrophils

The pre-metastatic niche educated by primary tumor-derived elements contributes to cancer metastasis. However, the role of host stromal cells in metastatic niche formation and organ-specific metastatic tropism is not clearly defined. Here, we demonstrate that lung epithelial cells are critical for initiating neutrophil recruitment and lung metastatic niche formation by sensing tumor exosomal RNAs via Toll-like receptor 3 (TLR3). TLR3-deficient mice show reduced lung metastasis in the spontaneous metastatic models. Mechanistically, primary tumor-derived exosomal RNAs, which are enriched in small nuclear RNAs, activate TLR3 in lung epithelial cells, consequently inducing chemokine secretion in the lung and promoting neutrophil recruitment. Identification of metastatic axis of tumor exosomal RNAs and host lung epithelial cell TLR3 activation provides potential targets to control cancer metastasis to the lung.

作者简介：

曹雪涛院士简历（2016年8月19日更新）

曹雪涛，中国医学科学院院长、北京协和医学院校长。1964年出生，1981年考入第二军医大学，1986年本科毕业后攻读免疫学硕士，1990年获博士学位。毕业后留校任讲师，92年晋升教授，96年晋升博导，2004年任第二军医大学副校长，2005年当选中国工程院院士， 2013年当选德国科学院外籍院士。现任亚太免疫学联盟主席秘书长（2013-2015担任亚太免疫学联盟主席）、中国免疫学会秘书长（2006-2015担任中国免疫学会理事长）、医学免疫学国家重点实验室主任。曾任全球慢性疾病防控联盟主席（2013-2015），2000年创建浙江大学免疫学研究所并担任所长。曹雪涛院士是国家杰出青年科学基金获得者、“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人和国务院学位评议委员会基础医学学科评议组召集人。创办《中国肿瘤生物治疗杂志》并任主编，Cellular and Molecular Immunology共同主编、任Journal of Molecular Medicine、Gene Therapy、Cancer Immunology Research副主编, 任Cell、Annual Review of Immunology、Science Translational Medicine, Science Advances, eLife等编委。

曹雪涛院士主要从事天然免疫与炎症基础研究、肿瘤免疫治疗应用研究。2004年发现了树突状细胞新型亚群而发表了国内第一篇Nature Immunology论文。以通讯作者在Cell、Nature、Science、Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity等发表SCI论文230余篇。SCI他引8000余次。以第一完成人获国家自然科学二等奖1项 (2003)、中华医学科技奖一等奖2项、军队科技进步一等奖1项、上海市科技进步一等奖1项、上海市自然科学一等奖4项，已获得国家发明专利16项，获得国家II类新药证书2个。获得中国工程院光华工程奖、中国科学院陈嘉庚科学奖、首届树兰医学奖成就奖、教育部****成就奖、中国青年科学家奖等。主编《医学免疫学》本科生、研究生统编教材，培养的12名博士生获得全国优秀博士论文，获得首届中国研究生教育特等奖（2014）和Nature终身导师成就奖（2015）。