中山大学Cell子刊发布免疫新成果

　　

生物通报道  来自中山大学、休斯顿卫理公会医院研究所等机构的研究人员证实，TRIM11通过p62依赖性的选择性自噬降解AIM2抑制了AIM2炎症小体。这一研究发现发布在8月4日的《Cell Reports》杂志上。

中山大学教授、博士生导师崔隽（Jun Cui），与美国康奈尔大学威尔医学院“微生物学和免疫学”教授，休斯顿卫理公会医院研究所炎症和表观遗传学中心主任王荣福（Rong-Fu Wang）教授是这篇论文的共同通讯作者。崔隽教授长期从事固有免疫系统识别和调控、信号转导机制与疾病相关性研究，在Cell, Immunity, Nature immunology等顶级杂志发表了多项重要的研究论文。王荣福教授的主要研究方向包括肿瘤抗原鉴定、先天免疫、肿瘤免疫治疗，以及干细胞和肿瘤的表观遗传调节。

今年2月，崔隽教授和王荣福教授课题组合作证实，TRIM9通过招募GSK3β到TBK1处优先促进了DNA和RNA病毒诱导生成I型干扰素。这一研究发现发布在《Cell Research》杂志上(中山大学80后教授Cell Research发表重要研究成果 )。

炎症小体是在细胞感染或压力情况下激活的分子平台，其能够触动激活半胱氨酸蛋白酶caspase-1，导致促炎症细胞因子IL-1β和IL-18成熟与分泌。组装炎症小体需要ASC蛋白、caspase-1/caspase-11和支架蛋白。大多数的支架蛋白都是Nod样受体(NLRs)，例如NLRP1、NLRP3、NLRP6, 和 NLRC4。研究证实，AIM2和IFI16可触发形成炎症小体分别对抗胞质或细胞核中的外源DNA。

LentiBrite™ Lentiviral Biosensors实时监测细胞自噬，自噬小体精确定位

AIM2是PHYIN蛋白家族的成员。AIM2主要定位于胞质内，N端含一个PYD结构域（pyrin domain），C端为HIN-200结构域。当AIM2的HIN-200结构域在胞质内结合双链 DNA后，释放PYD而招募接头蛋白ASC，并诱导了炎性小体的组装，从而引起Caspase-1的激活以及IL-1β和IL-18的成熟和分泌。AIM2炎症小体活性失调与各种疾病，例如血管炎症、银屑病、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、隐热蛋白-相关周期综合征(CAPS)均有关联。但目前对于AIM2炎症小体的确切调控机制仍不是很清楚。

在这篇文章中研究人员证实，TRIM11是AIM2炎症小体的一个关键负调控因子。在DNA病毒感染的情况下，TRIM11通过它的PS结构域结合AIM2，经历K458位点自多聚泛素化，促进了TRIM11与自噬货物受体p62结合，通过选择性自噬介导了AIM2降解。这些研究结果确定了TRIMs在AIM2炎症小体激活中所起的作用：TRIM11作为次级受体将AIM2传送到自噬小体处，以一种p62依赖性方式介导了AIM2降解。

2009年，托马斯杰弗逊大学大学Kimmel癌症研究所细胞凋亡研究中心生物化学与分子生物学系的研究小组在细胞凋亡方面的研究取得新的进展，证实细胞质DNA可诱导AIM2寡聚化促使AIM2炎症反应复合物形成，表明AIM2是一个重要的炎症反应物，它可激活ASC pyroptosome和Caspase-1。相关成果公布在1月22日Nature杂志上(Nature：最新细胞凋亡机制)。

2012年，北京生命科学研究所的研究人员首次报道了肺炎军团菌可以通过其四型分泌系统向宿主细胞注入一个效应蛋白分子，该效应蛋白作用的结果可以避免军团菌被宿主AIM2炎症小体天然免疫系统所识别。相关成果公布在PNAS杂志上(邵峰组最新PNAS文章 )。

来自St. Jude儿童医院的科学家们发现，一种叫做AIM2的免疫系统蛋白在决定大肠癌的侵袭性中发挥重要作用。他们发现AIM2缺失可导致肠细胞失控性增殖。令人惊讶地是，他们还发现AIM2影响了肠道微生物群，似乎促进了预防大肠癌的“好”细菌增殖。研究结果发布在2015年6月的Cell杂志上(Cell发现大肠癌的新靶点)。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TRIM11 Suppresses AIM2 Inflammasome by Degrading AIM2 via p62-Dependent Selective Autophagy

The AIM2 inflammasome is a key cytosolic signaling complex that is activated by double-stranded DNA, leading to the maturation of proinflammatory cytokines such as interleukin-1β (IL-1β) and IL-18. Dysregulated AIM2 inflammasome activity is associated with human inflammatory diseases and cancers, suggesting that its activity must be tightly regulated. However, the precise molecular mechanisms that control AIM2 levels and activity are still poorly understood. Here, we report tripartite motif 11 (TRIM11) as a key negative regulator of the AIM2 inflammasome. Upon DNA virus infection, TRIM11 binds to AIM2 via its PS domain and undergoes auto-polyubiquitination at K458 to promote an association between TRIM11 and the autophagic cargo receptor p62 to mediate AIM2 degradation via selective autophagy. These findings identify a role for TRIMs in AIM2 inflammasome activation where TRIM11 acts as a secondary receptor to deliver AIM2 to the autophagosomes for degradation in a p62-dependent manner.

作者简介：

崔隽

1982年生。中山大学生命科学学院教授、博士生导师。2012年入选中山大学“****”。崔隽教授长期从事固有免疫系统识别和调控、信号转导机制与疾病相关性研究，在实验生物学（特别是分子免疫学）和计算生物学（生物信号传导网络的数学模型建立）领域均做出了多项杰出工作。

王荣福教授

美国康奈尔大学威尔医学院“微生物学和免疫学”教授，休斯顿卫理公会医院研究所炎症和表观遗传学中心主任。1992年在美国佐治亚大学获得博士学位。在斯坦福大学医学院完成其博士后研究后，加入了美国国家肿瘤研究所外科组，与Dr. Steve Rosernberg一起工作，之后晋升为高级研究员。2000年，他开始在贝勒医学院担任副教授，2004年晋升为病理和免疫系以及细胞和基因治疗中心教授。2007年被授予Jack L. Titus教授职位。2011年开始在康奈尔大学威尔医学院附属卫理公会医院研究所工作，目前担任炎症和表观遗传学中心主任及教授、糖尿病研究中心主任。他在肿瘤抗原鉴定、先天免疫、肿瘤免疫治疗，以及干细胞和肿瘤的表观遗传调节方面有着长期稳定的研究兴趣。