袁钧瑛院士Science发表程序性坏死研究新成果

　　

生物通报道  来自哈佛医学院、麻省总医院等机构的研究人员证实，在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中RIPK1通过促进炎症及坏死性凋亡（necroptosis，又称程序性坏死）介导了轴突退行性病变。这一重要的研究发现发布在8月5日的《科学》（Science）杂志上。

现任职于哈佛医学院和中科院上海有机化学研究所的袁钧瑛（Junying Yuan）教授是这篇论文的通讯作者。袁钧瑛教授多年从事于细胞凋亡机制的研究，是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，并是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。该发现为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础，引发了世界上众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究，也为她当时的研究生导师Horvitz教授获得2002年的诺贝尔奖做出了重要贡献。

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肌萎缩侧索硬化症是一种由于大脑皮质、脑干、脊髓的运动神经元进行性变性，导致肌肉无力、萎缩、言语、吞咽、呼吸功能障碍的精神变性疾病。有5%-10%的ALS患者是家族性ALS，另外90-95%的患者无家族史，为散发性ALS。当前发现的ALS相关基因包括有超氧化物歧化酶1（SOD1）基因、膜泡关联膜蛋白相关蛋白B（VAPB）基因、SETX基因、ALS2基因、FIG4基因、共济失调蛋白-2（ATNX2）基因、SPG11基因、血管生成素（ANG）基因、反式激活反应-DNA结合蛋白（TARDBP）基因、肉瘤熔合（FUS）基因、视神经蛋白（OPTN）基因、VCP基因和泛素-2（UBQLN2）基因等。研究发现，OPTN突变与家族性和散发性ALS有关联。但目前对于这一蛋白在中枢神经系统（CNS）中的作用以及它促成ALS病理的机制尚不清楚。

坏死性凋亡是近年来发现的一种新的细胞死亡形式，它在向细胞下达死亡指令的同时，刺激了一种炎症反应让免疫系统知道出现了一些问题。然而，当这一细胞死亡信号通路开始出现失控时，它可以导致炎症性疾病。坏死性凋亡还牵涉到神经退行性疾病、失血引起的脑损伤，以及某些病毒感染。坏死性凋亡主要是通过RN途径所调控，这一调控途径包含：受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3激酶相关作用形成坏死复合体(necrosome)，并且通过RIPK3所调控的磷酸化作用使MLKL活化，活化后的MLKL从细胞浆转移到细胞膜并使细胞膜完整性破坏，最终导致细胞坏死。

在这篇Science文章中，研究人员发现optineurin通过调控RIPK1的周转抑制了RIPK1依赖性的信号。丧失OPTN可通过中枢神经系统中一些凋亡性坏死机器，包括RIPK1、RIPK3和MLKL的作用导致进行性髓鞘形成障碍和轴突退行性病变。并且，在SOD1G93A 转基因小鼠和来自人类ALS患者的病理样本中常可看到RIPK1和RIPK3介导的轴突病理学。

因此，研究结果表明RIPK1 和RIPK3在介导进行性的轴突退行性病变中发挥了至关重要的作用。此外，抑制RIPK1激酶或可为治疗以轴突退行性病变为特征的ALS和其他人类退行性疾病提供了一种轴突保护策略。

根据发表在2016年4月Nature杂志上的一项新研究，最具侵袭性的胰腺癌（通常被描述为最难诊断和治疗的恶性肿瘤），是在邻近肿瘤细胞经历一种特殊“程序性细胞死亡”形式的情况下旺盛生长的。来自纽约大学Langone医学中心和Laura与Isaac Perlmutter癌症中心的研究人员发现，一种程序性细胞死亡形式：坏死性凋亡（necroptosis）事实上诱导生成小蛋白CXCL1，驱动了PDAC肿瘤细胞生长（Nature揭示癌症之王的生存机制 ）。

2016年1月，来自来自北京生命科学研究所（NIBS）的研究人员发现，天然产物Kongensin A作为一种非经典的HSP90抑制剂，可以阻断RIP3依赖性的程序性坏死。这项研究发布在Cell Chemical Biology杂志上（NIBS沈志荣、雷晓光Cell子刊发表程序性坏死研究新成果）。

2016年1月，来自北京大学的研究人员证实，CaMKII作为RIP3的底物介导了缺血及氧化应激介导的心肌程序性坏死。研究结果证实了CaMKII是RIP3的一个新底物，并揭示出了一条RIP3-CaMKII-mPTP心肌程序性坏死信号通路，这为缺血及氧化应激诱导的心肌损伤和心力衰竭提供了一个有前景的治疗靶点。这一研究发现发布在Nature Medicine杂志上（北京大学Nature Medicine发布程序性坏死新发现 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

RIPK1 mediates axonal degeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS

Mutations in the optineurin (OPTN) gene have been implicated in both familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS). However, the role of this protein in the central nervous system (CNS) and how it may contribute to ALS pathology are unclear. Here, we found that optineurin actively suppressed receptor-interacting kinase 1 (RIPK1)–dependent signaling by regulating its turnover. Loss of OPTN led to progressive dysmyelination and axonal degeneration through engagement of necroptotic machinery in the CNS, including RIPK1, RIPK3, and mixed lineage kinase domain–like protein (MLKL). Furthermore, RIPK1- and RIPK3-mediated axonal pathology was commonly observed in SOD1G93A transgenic mice and pathological samples from human ALS patients. Thus, RIPK1 and RIPK3 play a critical role in mediating progressive axonal degeneration. Furthermore, inhibiting RIPK1 kinase may provide an axonal protective strategy for the treatment of ALS and other human degenerative diseases characterized by axonal degeneration.

作者简介：

袁钧瑛

1982年本科毕业于复旦大学生物系，1989年美国哈佛大学获神经学博士学位，1992-2000，在美国哈佛大学任助理教授，副教授和终身教授，2007年入选美国艺术和科学院院士，2010年入选美国科学促进会会士，2011年入选中组部顶尖****。袁钧瑛教授多年从事于细胞凋亡机制的研究，是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一，并是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。该发现为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础，引发了世界上众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究，也为她当时的研究生导师Horvitz教授获得2002年的诺贝尔奖做出了重要贡献。袁钧瑛教授也研究了Caspase在调节急性和慢性神经退行性病变中的作用，发现了一些可以调控细胞凋亡通路中一些关键蛋白，以及它们之间相互作用的小分子抑制剂。袁钧瑛教授还首次发现并定义了necropotosis这一细胞死亡现象并对其机制加以阐述。此外，她在细胞死亡和细胞自吞噬的小分子抑制剂的工作也吸引了一些国际生物制药公司的极大兴趣，目前正在进行紧密的合作，以发展出治疗肿瘤和神经退行性疾病的新药。袁钧瑛教授的研究工作多发表在《科学》，《自然》，《细胞》等国际一流杂志上，是国际学术界公认的细胞死亡研究领域里的权威，曾获得各种国际奖项和荣誉11项，曾被诺贝尔奖委员会多次邀请做专题讲座。

研究方向：
主要研究领域为细胞凋亡机制的研究，细胞凋亡是一种由基因程序化调控的细胞自杀机制，是一个基本的生命现象。它在生物发育和机体动态平衡的过程中起至关重要的作用。细胞凋亡与许多疾病，如神经退化、肿瘤、炎症等的发生密切相关。袁钧瑛教授的研究工作为细胞凋亡的研究领域做出过重大贡献；这些工作可分为三个部分：第一部分是世界首次从线虫中发现和克隆了调控细胞凋亡的基因Ced-3 和Ced-4；第二部分的工作是发现和克隆了人的第一个细胞凋亡基因Caspase-1；第三部分的工作是发现Caspase-11 在脑缺血和炎症反应中的作用；caspase-12 在内质网功能障碍所诱导的细胞凋亡中的功能；多聚谷氨酸诱导细胞凋亡的机制；以及肿瘤细胞逃避细胞凋亡机制的机理。