吉林大学PNAS发表癌症新成果

　　

生物通报道  来自吉林大学、阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员证实，人乳头状瘤病毒（HPV）癌基因E6通过提高O-GlcNAc糖基化修饰介导了病毒致癌作用。这一研究发现发布在8月1日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

吉林大学的许志祥（Zhi-Xiang Xu）教授、李玉林( Yu-Lin Li)教授，以及阿拉巴马大学伯明翰分校的Louise T. Chow是这篇论文的共同通讯作者。

人乳头瘤病毒(HPVs)是一种常见的小DNA双链病毒，主要感染上皮粘膜细胞，引起良性乳头瘤病变和恶性肿瘤。HPVs是肛门生殖器癌症和一部分头颈部癌的病原体。在致癌过程中, HPV E2基因通常整合到宿主细胞基因组内，E2基因的失活和E5基因对EGFR的干预都能引起E6、E7基因过表达。E6和E7是HPV最重要的两个病毒癌基因，在病毒整合入宿主细胞基因组后可持续表达，并分别与细胞内重要的抑癌基因p53和 pRb的蛋白产物相互作用，阻遏其对细胞增殖分化的负调控，从而诱发细胞恶性转化。此外，E6和E7表达还可影响基因组稳定。

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O-连接的β-N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）糖基化修饰是一种广泛存在于细胞浆和细胞核蛋白质丝/苏氨酸上的动态、可逆的翻译后修饰。这种修饰与经典的糖基化不同而类似于磷酸化修饰, 它广泛参与细胞周期、基因转录、蛋白质翻译及加工、信号转导和细胞应激反应等多种细胞生命活动。O-GlcNAc糖基化修饰异常可导致糖尿病、心血管疾病、肿瘤和阿尔茨海默病等多种疾病的发生。肿瘤组织中蛋白质O-GlcNAc糖基化异常与肿瘤细胞的增殖和转移等密切相关。

在这篇新文章中，研究人员证实相比正常宫颈，HPV引起的宫颈肿瘤中O-GlcNAc糖基化修饰和O-GlcNAc转移酶(OGT)显著增高，而O-连接的N-乙酰葡糖胺水解酶(OGA)水平未发生改变。将HPV16癌基因E6或E6/E7转导到小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)中可上调OGT mRNA和蛋白，提高O-GlcNAc水平，促进细胞增殖而减少细胞衰老。与之相反，在HPV-18转化HeLa宫颈癌细胞中，采用低浓度的一种化学抑制剂抑制O-GlcNAc糖基化修饰可破坏体外的转化表型。研究人员证实E6通过Thr58位点O-GlcNAc糖基化修饰增加蛋白质稳定性提高了c-MYC。提高c-MYC可部分挽救高浓度O-GlcNAc抑制剂降低HPV介导的细胞活力。最后，他们证实在HeLa细胞或HPV16 E6/E7转化的小鼠细胞系中敲低OGT或抑制O-GlcNAc糖基化修饰，可激活K-RAS，减少c-MYC并抑制肿瘤发生和转移。

由此，新研究揭示出了HPV癌蛋白介导细胞转化的一个机制。这些研究结果或可最终帮助开发出有效的疗法通过靶向异常的O-GlcNAc糖基化修饰来治疗HPV相关的恶性肿瘤。

2015年9月，科学家们利用一种遗传工程疫苗成功除去了临床试验中近一半接受这一疫苗的妇女体内的高度宫颈癌前病变。科学家们说他们的目标是要找到一些非手术途径来治疗HPV引起的癌前病变。他们的研究成果发布在The Lancet杂志上（《柳叶刀》：新型人类癌症疫苗 ）。

巴西圣保罗大学的研究人员发现，宫颈癌患者体内的人乳头瘤病毒（HPV）基因组比我们想象的更加多样化。这一成果于2015年7月发表在《Infection, Genetics and Evolution》上，可能有助于我们理解为什么有些宫颈病变会转为恶性（HPV病毒：看我七十二变 ）。

来自华中科技大学、南方医科大学、华大基因研究院等机构的研究人员，通过对宫颈癌进行全基因组人类乳头瘤病毒（HPV）整合图谱分析，鉴别出了一些成簇的基因组热点，并揭示出了由微同源(microhomology)介导的一种潜在整合机制。这些研究结果发表在2015年1月12日的Nature Genetics杂志上（华中科技大学Nature Genetics发表癌症研究新文章 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

O-linked GlcNAcylation elevated by HPV E6 mediates viral oncogenesis

High-risk human papillomaviruses (HPVs) are causative agents of anogenital cancers and a fraction of head and neck cancers. The mechanisms involved in the progression of HPV neoplasias to cancers remain largely unknown. Here, we report that O-linked GlcNAcylation (O-GlcNAc) and O-GlcNAc transferase (OGT) were markedly increased in HPV-caused cervical neoplasms relative to normal cervix, whereas O-GlcNAcase (OGA) levels were not altered……

作者简介：

许志祥博士

为吉林大学病理生物学教育部重点实验室特聘教授。许博士多年来集中于 LKB1-AMPK-mTOR 信号传导途径在肿瘤发生和治疗、电离辐射诱导的 DNA 损伤修复及氧化应激中的作用研究，发现 LKB1-AMPK 调节并稳定 p27Kip1 的表达，由此决定在一定的应激条件下，细胞是生存或凋亡。发现天然产物 avicins 及糖尿病治疗药物二甲双胍（metformin ）等通过调节 LKB1-AMPK-mTOR 信号途径，诱导肿瘤细胞产生自噬性的死亡 (autophagic cell death) 。这些结果发表在 Nature Cell Biology ( 自然细胞生物学 ) 、 Cell Death & Differentiation ( 细胞死亡与分化 ) 、 Oncogene （癌基因）、 Gastroenterology ( 胃肠病学 ) 以及 Molecular Cell ( 分子细胞 ) 等杂志。

李玉林教授

曾任白求恩医科大学校长、吉林大学常务副校长，现任教育部病理生物学重点实验室主任、国家“985”整合生物学科技创新平台主任。

李玉林教授从教40余年，他将分子，细胞生物学、分子遗传学等专业内容有机地与传统病理学进行整合，在传统病理学科内引领并创建了病理生物学研究方向；是我国《病理学》、《分子病理学》等六部统编（规划）教材的主编；就医学教育改革研究与病理学系列教材建设的理论与实践先后两次获国家教学成果二等奖。就肿瘤间质病理学及干细胞组织工程研究,主持国家“863” 、“973”、 等重大研究任务10余项，先后获吉林省科技进步1等奖、中华医学科技奖1等奖、国家科技进步二等奖等六项，为我国医学科学的进步做出了重要贡献。