惊人发现：微生物组影响组织再生和修复

最近，美国Stowers医学研究所的研究人员发现，微生物组的构成，与宿主的免疫反应、机体的自愈能力之间，有一种明确的联系。该研究结果发表在《eLife》杂志上。

　　

生物通报道：最近，美国Stowers医学研究所的研究人员发现，微生物组的构成，与宿主的免疫反应、机体的自愈能力之间，有一种明确的联系。

他们发现，涡虫微生物群落的一个急剧变化，可使得这种淡水扁虫失去它的再生能力。这种相同的变化在人类炎症性疾病中也曾被观察到，但是，之前科学家曾经尝试在较低等生物（如果蝇和斑马鱼）中模仿它，却被证明是失败的。相关阅读：涡虫奇特再生能力的关键所在；《PLOS Genetics》：涡虫头部再生相关基因。

该研究结果发表在《eLife》杂志上，提供了一个有价值的模型，用于揭示控制免疫力和再生之间相互作用的基本分子机制，并可能指出新的治疗方法，来对抗严重的人类疾病，如慢性不愈合的伤口。

本研究资深作者、Stowers医学研究所和霍华德休斯医学研究所的Alejandro Sánchez Alvarado博士说：“这是第一个动物模型，将内生细菌的病理变化与再生抑制联系起来。我们知道，一些种类的细菌对我们的健康是至关重要的，其他种类的细菌则可能使我们很难从疾病中恢复过来。现在，我们可以研究微生物组不断变化的性质——和免疫系统响应这些变化的方式，是如何影响再生过程的自然执行的。”

长期以来，研究人员认为，免疫反应主要构成了有效组织再生和修复的一道屏障。然而，最近在各种不同生物中的研究表明，它可能对于促进这一过程也发挥着核心的作用。不过，是什么分子机制驱动了这些截然相反的结局，仍不清楚。

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Sánchez Alvarado实验室一次突如其来的困境，提供了一个机会来剖析免疫系统的复杂双重性。实验室涡虫种群的一部分遭受了一次感染。受感染的动物在眼睛周围出现病变，这些病变越来越大，直到它们的整个头部退化。通常情况下，涡虫仅仅可以再生出一个新的头，但是感染却以某种方式挫败了它们的再生能力。

Sánchez Alvarado的研究团队和Stowers研究所开发了一种改进的水槽系统，能够循环和消毒培养基，从而使他们能够培养健康的涡虫，但是他们发现，当他们把蠕虫从该系统中取出来时，它们很快就又生病了。虽然大多数的实验室成员对这一发展感到挫折，这时，新的博士后研究助理Chris Arnold博士，采取了不同的角度。

Arnold说：“我认为这是个完美的诱导模型系统。我们可以选取健康的涡虫，当需要的时候从该系统中去除它们，并将它们放置在使其生病的其他条件下。令人惊讶的是，我们发现，当我们从该系统中取出涡虫时，它们出现了问题，我们可以成功地用抗生素治疗它们的组织退化。这表明，可能有细菌参与进来。”

Arnold想要确定有什么样的细菌生活在涡虫体内。他进行了一次细菌普查，发现涡虫的微生物组与人类有着惊人的相似性。当涡虫都是健康的时候，它们体内有大量的拟杆菌——一组有益的、支持性共生菌，和少量的变形菌——一组细菌包含一些危险的人类病原体。但是，当涡虫发展出病变时，他们经历了变形菌的大幅飙升，一些成员已被证明可引起人类消化性溃疡和胃癌。

研究人员怀疑这并不是细菌本身，而是免疫系统对“影响涡虫再生能力的细菌”所产生的反应。为了验证这一假设，Arnold使用了一种叫做RNA干扰的先进分子技术，来沉默免疫系统的核心部件。然后，他想探究每一个组件对“涡虫在感染过程中修复病变并再生头部的能力”有何影响。

研究人员发现，当他们阻断一个被称为TAK1激酶的基因时，涡虫能够从感染所致的损伤中得以恢复。他们着眼于与TAK1激酶相互作用的其他基因，包括TAK1通路的激活剂和抑制剂，并发现它们中的大多数也影响再生，但是只有在涡虫被感染的时候。

Sánchez Alvarado说：“我们的研究结果表明，在感染过程中有一些关于再生的特殊情况，不同于正常的再生。有一些基因在一种情况下可促进退化，而在另一种情况下，却促进再生。这是颠倒的，完全不同于我们所期望的。我们认为这一途径可能会采取行动清除感染的细胞，所以感染不能扩散到健康的组织。只有当我们阻断该通路时，我们才能即使在感染的情况下也能允许再生发生。”

Sánchez Alvarado说，在未来，我们有可能会开发出小分子，抑制这一免疫途径，以提高组织的修复和再生，不只是在一个像涡虫这样简单的生物体中，而且在更高等的生物（如人类）中也一样。然而，我们首先需要对这一途径中的激活剂和抑制剂，以及它们如何相互作用，了解更多。

Arnold说：“我们的医疗体系正在努力解决受损伤口愈合的情况。我们知道，细菌是治愈患者的障碍，而抗生素并不总是有效的，尤其是抗生素耐药性细菌的兴起。通过了解参与免疫应答的基因和途径，我们或许能够阐明决定一个生物体是否修复或试图再生的信号。也许，我们可以开发更有效的治疗方法。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Pathogenic shifts in endogenous microbiota impede tissue regeneration via distinct activation of TAK1/MKK/p38
Abstract: The interrelationship between endogenous microbiota, the immune system, and tissue regeneration is an area of intense research due to its potential therapeutic applications. We investigated this relationship in Schmidtea mediterranea, a model organism capable of regenerating any and all of its adult tissues. Microbiome characterization revealed a high Bacteroidetes to Proteobacteria ratio in healthy animals. Perturbations eliciting an expansion of Proteobacteria coincided with ectopic lesions and tissue degeneration. The culture of these bacteria yielded a strain of Pseudomonas capable of inducing progressive tissue degeneration. RNAi screening uncovered a TAK1 innate immune signaling module underlying compromised tissue homeostasis and regeneration during infection. TAK1/MKK/p38 signaling mediated opposing regulation of apoptosis during infection versus normal tissue regeneration. Given the complex role of inflammation in either hindering or supporting reparative wound healing and regeneration, this invertebrate model provides a basis for dissecting the duality of evolutionarily conserved inflammatory signaling in complex, multi-organ adult tissue regeneration.