Cell揭示重要癌症转移机制

　　

生物通报道  肺脏是许多癌症一个常见的转移部位。现在研究人员在小鼠中确定了，在肺脏中抗癌免疫反应受到抑制的机制。这一机制与氧气抑制T细胞的抗癌活性有关。采用遗传方法或药物来抑制免疫细胞的氧感应能力可以阻止肺转移。

这项研究是由美国国家癌症研究所(NCI)癌症研究中心的Nicholas Restifo博士，与NCI及国家过敏与传染病研究所的同事们共同完成。研究结果发布在8月25日的《细胞》（Cell）杂志上。

转移是大多数癌症死亡的原因。长期以来人们都猜测，癌症转移过程要求扩散癌细胞与细胞环境之间的合作。一个关键的环境组件就是局部的免疫系统，它可以发挥作用击退入侵癌细胞。

研究人员发现T细胞包含一组氧感应蛋白，它们发挥作用限制了肺脏中的炎症。这项新研究表明，氧气也抑制了T细胞的抗癌活性，由此使得扩散至肺脏的癌细胞能够躲避免疫攻击，建立转移灶。

俄亥俄州立大学医学院的David Clever 博士说：“由于肺脏是癌症最常扩散的部位之一，我们推测有可能存在一些独特的免疫过程有助于肿瘤细胞在肺脏中建立自身的能力。由于氧气是肺脏中一个普遍的局部环境因子，我们想研究在肺脏中氧气对调控免疫所起的作用。”

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研究小组发现，称作为脯氨酸羟化酶（prolyl hydroxylase domain ，PHD）的氧感应蛋白，在T细胞内发挥作用阻止了对频繁进入肺脏的无害粒子产生过于强烈的免疫反应。这一保护机制也使得循环癌细胞能够在肺脏中找到立脚点。具体说来，研究人员发现PHD蛋白促进了调控T细胞发育，这类T细胞可以抑制免疫系统其它组件的活性。他们还发现PHD蛋白限制了炎症T细胞发育，抑制了它们生成一些癌症杀伤分子的能力。

为了测试PHD蛋白是否在肺脏中促进了肿瘤细胞生长，研究人员利用了T细胞缺失PHD蛋白的一种“基因敲除”小鼠品系。给这些PHD基因敲除小鼠以及未被改变的正常小鼠注入黑色素瘤细胞。令人惊讶地是，尽管正常小鼠肺脏中显示大量的癌性黑色素瘤细胞， T细胞缺失PHD蛋白的小鼠肺脏中几乎没有黑色露的迹象。

鉴于他们发现PHD蛋白抑制了肺脏中的炎症免疫反应，研究人员想知道抑制PHD是否可以提高过继细胞转移的疗效——这种免疫疗法利用了患者自身T细胞识别和攻击癌症的能力。在过继细胞转移中，研究人员从患者肿瘤组织中提取出T细胞，在实验室将它们扩增到极大的数量，随后与一种T细胞生长因子一起通过静脉注入患者体内，希望这些细胞将返回癌症部位并消除它。

在这些实验中，研究小组在存在一种叫做dimethyloxaloylglycine (DMOG)的药物的情况下扩增了抗肿瘤T细胞，DMOG可阻断PHD蛋白的活性。在实验室中，药物处理提高了T细胞的杀癌性能，当给予已建立转移癌的小鼠时，药物处理的这些T细胞比未经处理的T细胞更好地消除了癌症。其他的研究也曾发现DMOG处理可提高人类T细胞的杀癌性能。Restifo小组正在研究将这些结果应用到一些人类过继细胞转移免疫治疗临床试验中。

Restifo 说：“过继细胞转移免疫治疗为操控从患者体内提取的自身T细胞提供了一个独特的机会。尽管我们的研究结果是在小鼠中获得，我们渴望能够测试采用药物、遗传学方法来破坏T细胞中的氧感应机器或调控环境氧气，是否将提高人体中T细胞介导的免疫疗法对癌症的疗效。”

如果在身体其他部位形成转移灶，许多癌症会成为致命的危险。这样的继发性肿瘤形成于个别细胞脱离主要肿瘤，通过血流移动到身体的远端部位时。为此，它们必须穿过小血管的血管壁。来自马克思普朗克心肺研究所和法兰克福歌德大学的科学家们证实，肿瘤细胞杀死了血管壁中的一些特定细胞。这使得它们能够离开血管建立转移灶，一种叫做DR6的分子促进了这一过程。这项研究发布在2016年8月3日的Nature杂志上（Nature揭示癌症转移新机制 ）。

在肿瘤转移过程中，微环境对于转移的肿瘤细胞的存活与增殖都是必需的。已有研究表明肿瘤细胞的转移具有器官特异性，说明特定的器官可能具有更适合肿瘤细胞转移的环境。研究肿瘤的分子环境有助于找出一些可以阻止肿瘤细胞转移的新靶点。第二军医大学、中国医学科学院的研究人员证实，肿瘤外泌体RNAs通过激活肺泡上皮TLR3招募中性粒细胞促进了肺转移前微环境形成。这一研究发现发布在2016年8月8日的Cancer Cell杂志上（曹雪涛院士Cancer Cell揭示癌症转移机制 ）。

近期的一些研究工作已开始在编写正常细胞与癌细胞之间的染色质状态改变，以确定几种癌细胞系的染色质景观。驱动侵袭、转移、散播和定居的基因表达程序发生广泛的改变，或许是一些转移相关表型改变的必要条件。来自斯坦福大学医学院的研究人员揭示出，Nfib通过广泛提高染色质的可接近性促进了癌症转移。这一研究发现发布在2016年6月30日的Cell杂志上（Cell揭示癌症转移新机制 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Clever D ... Restifo N. Oxygen-sensing by T cells establishes an immunologically tolerant metastatic niche. Cell. August 25, 2016. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.07.032.