Nature揭示癌症转移新机制

　　

生物通报道  如果在身体其他部位形成转移灶，许多癌症会成为致命的危险。这样的继发性肿瘤形成于个别细胞脱离主要肿瘤，通过血流移动到身体的远端部位时。为此，它们必须穿过小血管的血管壁。来自马克思普朗克心肺研究所和法兰克福歌德大学的科学家们现在证实，肿瘤细胞杀死了血管壁中的一些特定细胞。这使得它们能够离开血管建立转移灶，一种叫做DR6的分子促进了这一过程。这项研究发布在8月3日的《自然》（Nature）杂志上。

癌症死亡最常见的病因不是原发肿瘤本身，而是随后形成的转移灶。大多数肿瘤细胞通过血液扩散。为此，个别肿瘤细胞必须进入血管中，在远端部位再次离开血流。

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与科隆大学和海德堡大学的科学家们一起，由马克思普朗克心肺研究所药理学系主任、法兰克福歌德大学教授Stefan Offermanns领导的这一研究小组，现在成功地阐明了这一潜在的机制。研究人员采用细胞培养物开展研究，首次观察到了个别肿瘤细胞是如何杀死血管壁中的一些特定细胞——内皮细胞的。这一称作为坏死性凋亡（necroptosis）的过程使得实验室中的癌细胞能够越过内皮细胞层。“我们随后在一些小鼠研究中证实相同的过程发生于活的生物体内，”研究的第一作者Boris Strilic说。

科学家们还发现，内皮细胞发出了让自身死亡的信号：这些血管壁细胞表面上有一种叫做死亡受体6(DR6)的受体分子。“当癌细胞与它接触时，细胞表面一种叫做APP的蛋白激活了DR6。这标志着癌细胞开始对血管壁发动攻击，以血管壁细胞坏死性凋亡告终，”Strilic解释说。

细胞膜中的死亡受体

研究人员随后证实在DR6丧失功能的转基因动物中较少内皮细胞发生坏死性凋亡，转移灶减少。“这一效应也存在于阻断DR6或癌细胞蛋白APP之后，由此证实了我们以往的观察结果，”Strilic说。

当前仍不完全清楚癌细胞是否直接迁移通过了血管壁中的这一缺口，还是产生了间接的影响。“我们有证据表明，当血管壁细胞死亡时有更多的分子释放出来，它们使得周围区域更加容易穿过癌细胞，”Offermanns说。

“这一机制可能是采用一些疗法来阻止转移灶形成的一个有前景的起点，”Offermanns说。但首先必须确定阻断DR6是否会触发不良副作用。还必须确定这些观察发现可转移到人类身上的程度。

坏死性凋亡，又称程序性坏死，是近年来发现的一种由死亡受体介导的caspases非依赖性细胞死亡模式，通常在凋亡被抑制的情况下发生，具有坏死细胞的形态学特征。来自哈佛医学院、麻省总医院等机构的研究人员证实，在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中RIPK1通过促进炎症及坏死性凋亡介导了轴突退行性病变。这一重要的研究发现发布在2016年8月5日的Science杂志上（袁钧瑛院士Science发表程序性坏死研究新成果 ）。

根据发表在2016年4月Nature杂志上的一项研究，最具侵袭性的胰腺癌是在邻近肿瘤细胞经历一种特殊“程序性细胞死亡”形式的情况下旺盛生长的。通过研究胰腺导管腺癌(PDAC)小鼠模型，来自纽约大学Langone医学中心和Laura与Isaac Perlmutter癌症中心的研究人员发现，一种程序性细胞死亡形式：坏死性凋亡事实上诱导生成小蛋白CXCL1，驱动了PDAC肿瘤细胞生长（Nature揭示癌症之王的生存机制）。

2016年1月，来自来自北京生命科学研究所（NIBS）的研究人员发现，天然产物Kongensin A作为一种非经典的HSP90抑制剂，可以阻断RIP3依赖性的坏死性凋亡。这项研究发布在Cell Chemical Biology杂志上（NIBS沈志荣、雷晓光Cell子刊发表程序性坏死研究新成果）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Tumour-cell-induced endothelial cell necroptosis via death receptor 6 promotes metastasis. Nature; 3 August, 2016