20年认知被颠覆，揭示p21的黑暗面

　　

生物通报道  来自曼彻斯特大学的一项新研究揭示出，在过去的20年里一直被认为是肿瘤良好预后指标的一个分子具有黑暗的一面，研究人员将他们的结果发布在《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

p21WAF1/Cip1分子（简称p21）往往被发现与所谓的“主要肿瘤抑制因子” p53有关联。通常它向医生们表明了癌症一种良好的预后——存在p21表明p53肿瘤抑制因子将导致不那么具有侵袭性的肿瘤。

然而，新研究提供的证据完全颠覆了这一观点。曼彻斯特大学的科学家们与国际合作者们一起，证实了在缺失p53分子的肿瘤中，p21显著提高了肿瘤在全身生长和扩散的能力。

论文的主要作者之一、雅典大学的Paul Townsend教授说：“几年前，多晒太阳被认为是保持健康最好的方式之一，后来我们认识到了过多阳光的有害效应。”

“这个蛋白具有相似的影响。当野生型p53的活性丧失时，过度生成p21并非好事。过去认为有利的这一蛋白转而有了一个黑暗面。”

这些研究发现是研究人员对p21开展5年研究的结果，他们最初是想开发一些治疗方法，提高存在的p21来抑制肿瘤。当完成这项研究时，这一研究小组注意到在p53缺陷肿瘤中p21增高实际上与侵袭性行为相关联。这使得他们怀疑这一分子在肿瘤中的作用机制是否存在一种不同的可能性。

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事实上，p21是通过下调DNA复制机器，触发所谓的复制压力来发挥作用。这导致了基因组失稳定，这是癌症的一个重要标志。

新研究发现为开发一些疗法来对抗p21，这一从前未曾探索过的研究途径开辟了可能性。

Townsend教授补充说：“我们现在知道了，当脱离p53的控制时，p21是一个引起侵袭性肿瘤中细胞增殖危险信号的因子。尽管这违背了迄今为止我们所知道的知识，它为在今后的几年里开发出癌症新疗法带来了希望。”

细胞周期重要调控因子p21最初是作为p53的下游基因被发现的，之后科学家们针对其开展的大量研究数据表明，p21是一种重要的细胞周期调控蛋白，它参与细胞的生长、分化、衰老及死亡过程，同时又与肿瘤发生密切相关，在细胞的生理、病理过程中发挥着重要的作用。

来自第二军医大学、浙江大学医学院和中国医学科学院的研究人员报告称，他们采用一种体内方法鉴别出了计算机算法无法预测到的目标miRNA,证实在肝癌中miR-92a作为一种致癌miRNA抑制了抑癌基因p21的表达。这一重要的研究发现发布在2015年6月10日的Cancer Research杂志上（曹雪涛院士权威期刊发表miRNA研究重要成果 ）。

2012年，厦大生科院教授尤涵就在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上发表成果，解析了p21作用途径中一种蛋白TRIM39的关键作用，他们证实TRIM39蛋白能调控p21的稳定水平，并且也是一个关键的细胞命运决定因素（厦大尤涵教授2012连发三篇PNAS文章 ）。

来自美国堪萨斯州立大学的研究人员结合使用生物物理与生物化学技术在新研究中揭示了细胞周期重要调控因子p21蛋白发挥其功能的机制，相关研究成果发表在2011年的Nature Chemical Biology杂志上（华人学者Nature子刊聚焦p21 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

'Chronic p53-independent p21 expression causes genomic instability by deregulating replication licensing,' (doi:10.1038/ncb3378) was published in the journal Nature Cell Biology.