Cell揭示癌症转移新机制

　　

生物通报道  来自斯坦福大学医学院的研究人员揭示出，Nfib通过广泛提高染色质的可接近性促进了癌症转移。这一研究发现发布在6月30日的《细胞》（Cell）杂志上。

斯坦福大学医学院遗传系助理教授William J. Greenleaf，及遗传学系与病理学系助理教授Monte M. Winslow博士是这项研究的共同领导者。

在发育及疾病进展过程中发生的表型改变是由基因表达变化所驱动，后者自身则由编码于染色质核蛋白结构内的调控状态所支配。在发育与分化过程中，成千上万的调控元件从失活状态转换至活化状态（反之亦然），引发控制细胞表型的基因表达程序协调性转变。从染色质免疫共沉淀到DNA甲基化检测方法，当前许多针对性探索这一景观的方法生成了有关这种调控维度的一些重要认识。染色质可接近性已被确定为大概是与特异位点生物活性最相关的基因组特征。

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近期的一些研究工作已开始在编写正常细胞与癌细胞之间的染色质状态改变，以确定几种癌细胞系的染色质景观。驱动侵袭、转移、散播和定居的基因表达程序发生广泛的改变，或许是一些转移相关表型改变的必要条件。但当前对于驱动原发肿瘤转变为具有转移扩散能力的癌细胞的特异调控改变仍知之甚少。

小细胞肺癌(SCLC)是一种高分级的神经内分泌癌症，约占据所有肺癌病例的15%，每年在全球导致20多万人死亡。SCLC细胞能够离开原发肿瘤，建立手术无法治愈的转移灶是导致患者死亡的一个重要原因及治疗取得成功的一个严重障碍。

在这篇Cell文章中，研究人员报告称他们从人类SCLC遗传工程小鼠模型中分离出了来自原发肿瘤和转移灶的纯癌细胞群，调查驱动这一致命癌症转移性扩散的机制。通过确定全基因组的染色质可接近性特征，他们揭示出在转移进程中整个基因组许多的远端调控元件开启。这些改变与Nfib基因位点拷贝数扩增相关联，Nfib的转录因子结合位点高度富集差异性可接近位点。在大部分的基因间隔区Nfib是提高染色质可接近性的必要及充分条件。Nfib促进了促转移神经元基因程序，并驱动了SCLC细胞的转移能力。

这项新研究通过鉴别SCLC进展过程中广泛的染色质改变，揭示出了在转移进程中一种意外整体重编程。

在许多癌症中，癌细胞的扩散才是最致命的威胁。人们往往可以通过手术、药物、化疗或者放疗成功治疗原发瘤，然而一旦癌症扩散到机体的其他器官就很难再进行遏制。科学家们一直在尝试阻断癌细胞的转移途径，但目前成效并不理想。瑞典卡罗林斯卡研究院的科学家们在2016年5月的Nature Communications杂志上发表文章，揭示了肿瘤微环境促进癌转移的重要机制（曹义海教授揭示环境对癌转移的重要影响 ）。

2016年4月的Science杂志上发表了一期关于癌症的特刊，主要将焦点放在了癌症转移上。这些文章重点介绍了在了解癌细胞扩散机制，以及阻止癌细胞散播的最佳手段方面取得的一些最新进展。由于转移性癌症很大程度上仍然无法治愈，是癌症相关死亡的主要原因，这些见解至关重要。这期特刊还包括了一篇研究报告，提供了肿瘤对靶向药物治疗产生耐药机制的一些新见解（多篇Science文章：聚焦癌症转移 ）。

当不同的细胞穿透组织内紧密、狭窄的空间时，它们往往会变形，这会导致相应压力下它们的细胞核破裂。由康奈尔大学的工程师们领导的一项新研究发现：癌细胞具有弹性能力能够修复自身，但这种核变形和破裂会损害癌细胞的基因组完整性，进一步推动癌症发展。这篇研究论文发布在2016年3月24日的Science杂志上（Science提出癌症转移新学说）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Nfib Promotes Metastasis through a Widespread Increase in Chromatin Accessibility

Metastases are the main cause of cancer deaths, but the mechanisms underlying metastatic progression remain poorly understood. We isolated pure populations of cancer cells from primary tumors and metastases from a genetically engineered mouse model of human small cell lung cancer (SCLC) to investigate the mechanisms that drive the metastatic spread of this lethal cancer. Genome-wide characterization of chromatin accessibility revealed the opening of large numbers of distal regulatory elements across the genome during metastatic progression. These changes correlate with copy number amplification of the Nfib locus, and differentially accessible sites were highly enriched for Nfib transcription factor binding sites. Nfib is necessary and sufficient to increase chromatin accessibility at a large subset of the intergenic regions. Nfib promotes pro-metastatic neuronal gene expression programs and drives the metastatic ability of SCLC cells. The identification of widespread chromatin changes during SCLC progression reveals an unexpected global reprogramming during metastatic progression.