Cell：抗氧化剂不抑癌，反促癌

　　

生物通报道  提高机体的抗氧化剂水平往往会抑制癌症，这已成为了流行文化中人们的普遍认知。然而，冷泉港实验室的一个研究小组在一系列复杂的实验中证实，在胰腺细胞踏上通往癌症的道路，或已经处于恶性状态这些特殊的情况下，最不愿干的事情就是提高抗氧化剂的水平。这一研究发现发表在7月28日《细胞》（Cell）杂志上。

上接：Cell：杀死癌症之王的新策略

当NRF2活化时，细胞会合成一种叫做谷胱甘肽（glutathione）的化学物质，它是一种重要的抗氧化剂。试图减少NRF2活性或是让它完全失去作用是有意义的。然而出于两个原因不可能做到这一点。第一是因为NRF2是一个转录因子。转录因子出了名难以用药物靶向。Chio说“但无论如何你大概不会想让它丧失功能。因为除了促进生成谷胱甘肽，NRF2还调控了数百个不同的基因。”你无法在不影响许多其他过程的情况下从细胞中删除它。

Tuveson、Chio和研究小组的其他成员在对实验室中培养的胰腺细胞完成了一些实验后提出了一种不同的策略，并在胰腺癌动物模型中测试了一些新的治疗方法。

利用一组胰腺类器官——从胰腺癌患者和健康胰腺处取得的胰腺细胞的球形团块，他们观察了当完全除掉NRF2时发生的事情。他们对正常、癌变前和恶性的胰腺类器官进行了测试。癌变前类器官携带着一些kras基因突变，kras基因在几乎所有的人类胰腺癌中异常。恶性类器官携带着这一kras基因突变和使得强大的肿瘤抑制基因p53失活的一种突变。在大多数恶性肿瘤中都可以看到这种突变与kras突变一起。

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这些实验提供了一个至关重要的线索：研究小组看到当缺失NRF2时， 细胞中将来自基因的信息翻译为蛋白质的机器对氧化剂和抗氧化剂之间平衡的波动非常敏感。重要地是，在正常胰腺细胞中蛋白质合成不受影响。Chio说：“当我们看到这一现象时我们非常兴奋，这意味着我们可以寻找一种方法来减少抗氧化剂，蛋白质合成将只在癌前和恶性细胞中受影响，这是一种潜在强大的治疗策略。”

这种现象叫做合成致死性。它发生在影响健康和不健康细胞的一种情况只对不健康细胞致命之时。

研究小组提出了一种二药鸡尾酒，他们将鸡尾酒传送到胰腺癌模型小鼠体内。其中一种药物AKT抑制剂旨在抑制促成蛋白质合成的翻译起始。另一种药物BSO抑制了谷胱甘肽合成。

单给予AKT抑制剂只在小鼠模型和人类患者中产生了轻微的生存利益。Chio说：“我们希望通过联合它们与BSO，我们能够生成协同作用，提高它的疗效。”事实上，这一策略模拟了当他们在癌细胞中敲除NRF2或降低其水平时生物化学上发生的事件。这是让BSO搭乘AKT抑制剂便车的理论基础。

Chio 说：“这是我们的胰腺类器官如此有价值的地方。我们可以验证这一想法，看看这种方法是否合成致死——它确实提高了AKT抑制剂的杀伤能力，而这种协同作用不存在于正常胰腺细胞中。”换句话说，正常胰腺细胞不会受到这种治疗的损伤。

研究小组在新论文中报告了胰腺癌小鼠模型中的协同效应，证实了通过降低癌细胞抗氧化剂水平来杀死更多癌症这一概念。对于小鼠中记录的生存利益不完全满意，他们认为可通过组合不同的翻译抑制剂和抗氧化剂合成抑制剂来优化这一疗法。这项工作正在进行中。

这种方法有可能与kras突变让细胞踏上恶变道路的其他癌症有关。这包括某些类型的肺癌和乳腺癌。

Tuveson说：“胰腺癌利用了NRF2作为它的亲信促进坏行为，但以往并不清楚其细节。通过开发类器官模型，冷泉港实验室蛋白质组学专家Christine探究了NRF2的基础生物学，以揭示这一蛋白的分子基础，由此提出了一些针对患者的新疗法。我们希望在不久的未来将Christine的研究发现转化为早期临床试验。”

免疫疗法对特定类型的癌症有很好的疗效，特别是肺癌和黑色素瘤。不过，迄今为止免疫疗法还无法攻克胰腺癌。华盛顿大学的研究人员最近在这方面取得了突破。他们在2016年7月的Nature Medicine杂志上发表文章，证实免疫疗法结合FAK抑制剂可以有效对抗胰腺癌（Nature医学：癌症免疫疗法再下一城 ）。

胰腺导管腺癌是胰腺癌最常见的类型，其非常的致命，5年生存率仅为6%。化学治疗疗效欠佳，部分原因在于对当前使用的治疗方案高度耐药。在发表于2016年6月6日Nature杂志上的一项新研究中，加州大学圣地亚哥医学院和Moores癌症中心的研究人员，与日本庆应义塾大学、美国内布拉斯加大学和Ionis制药公司的同事们一起描述了一种创新性新模型，这种模型不仅使得他们能够在体内追踪耐药，还揭示了一个新治疗靶点，早期的测试表明这有可能为阻滞胰腺癌的生长提供一种新策略（Nature发布癌症之王重要研究成果 ）。

中国医学科学院北京协和医学院的研究人员在新研究中揭示，在基因间长链非编码RNA (lincRNA) LINC00673中的一个胰腺癌风险变异为miR-1231构建了一个结合位点，干扰了PTPN11降解。这一重要的研究发现发布在2016年5月23日的Nature Genetics杂志上（林东昕院士Nature Genetics揭示抑癌lincRNA ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

"NRF2 promotes tumor maintenance by modulating mRNA translation in pancreatic cancer" appears online in Cell July 28, 2016.