更长端粒意味着青春不老吗？

　　

生物通报道：最近，研究人员不通过遗传操纵，制备出了具有更长端粒的嵌合小鼠。这些小鼠将带给我们关于长寿和癌症的什么信息呢？

端粒是真核细胞染色体末端重复的、富含GC的序列，它们可以保护染色体不被降解。在脊椎动物中，端粒是由串联的TTAGGG重复序列组成，结合一组（6个）称为端粒蛋白复合体的蛋白质。随着正常细胞的衰老，端粒逐渐缩短，因为DNA复制复合物无法到达染色体的末端。端粒酶可以通过添加重复序列，以及无限分裂的细胞（如干细胞和癌细胞）中端粒酶的活跃表达来延长端粒，保持其端粒的长度。

在小鼠和人类中，端粒减少到一个极短的长度，可诱导细胞衰老或细胞凋亡，并与衰老及其相关的疾病有关。这促使研究人员想知道：端粒酶在哺乳动物中的过度表达，是否可以阻止端粒缩短，从而延迟甚至扭转衰老的影响。虽然这似乎是稍微奏效的，但是不受欢迎的副作用可使癌症的发病率增加，从而使这种治疗用作一种回春疗法并没有那么大的吸引力。

现在，西班牙国家癌症研究中心Maria Blasco带领的研究人员在《Nature Communications》发表的一项研究表明，他们可以制备具有超长端粒的小鼠，而不需要遗传操作——如可导致癌症的端粒酶过表达。

在小鼠和牛胚胎中，当桑椹胚过渡后，端粒酶在内细胞群（ICM）中变得活跃，从而使任何短的端粒延长到基因决定的长度。Blasco的研究团队此前曾发现，与囊胚中的ICM细胞相比，ICM来源的胚胎干细胞（ESC）的体外扩增，可延伸端粒的延长过程，从而使ESC端粒的长度加倍。至关重要的是，在胚胎干细胞生成这些超长端粒时，并不涉及修改端粒酶基因，这些ESCs可以被聚合成桑椹胚，发展成为囊胚，同时保持着超长端粒。

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Blasco的研究团队想知道，他们是否可以在体外利用这一点——扩增ESCs以制备一种嵌合体小鼠，它们的细胞具有超长端粒，如果是这样的话，这会对这些小鼠的生物学产生什么效应。

研究人员首先确定了：通过体外传代培养ESCs 60代，端粒可被延长的长度是否有限制。通过培养24代，平均端粒长度达到其最大长度的两倍，到了60代，端粒长度并没有任何进一步的增加。RNA序列分析证实，这些胚胎干细胞的绝大多数基因没有被差异地调节，其中没有细胞参与端粒生物学或长寿。

人们所关心的是，当延长ESCs中的端粒时，是否会损害DNA，因为复制超长端粒的困难。通过染色双链断裂的γH2AX标记，研究人员发现有非常小的DNA损伤，或端粒特异性的损伤直到ESCs的24代。

然后，Blasco的研究小组聚集了低传代扩增的ESCs，具有8细胞桑椹胚的GFP +来产生嵌合体小鼠。这些小鼠表现出正常的形态，并且通过跟踪GFP的表达，他们发现，具有超长端粒的胚胎干细胞衍生物，在高度（肠道和皮肤）和缓慢（大脑）增殖的组织中占到了20% 到50%，并且这些组织有正常的组织学。与GFP-细胞相比，来自成人嵌合小鼠的GFP+细胞，有着更长的平均端粒长度。

虽然作者观察到，两个具有超长端粒的GFP+细胞和具有正常端粒的GFP-细胞，表现出与年龄有关的端粒缩短，但在时间点检测过程中，前者保持着比后者更长的端粒。虽然在6到12月龄的小鼠细胞中有中等数量的DNA损伤，但是很少发生在具有超长端粒的细胞中，这表明较长的端粒能够更好地保护DNA不受损伤。

最重要的是，Blasco研究小组发现，具有超长端粒的嵌合体小鼠，与具有正常长度端粒的嵌合小鼠有着相似的生存率，它们没有形成更高比例的自发性肿瘤。

以往的研究表明，具有正常端粒长度的干细胞，在再生组织（例如皮肤和肝脏）方面，功能优于那些具有缩短端粒的干细胞，因此Blasco的团队测试了具有超长端粒的细胞。使用皮肤伤口愈合试验，他们表明，与具有正常端粒的嵌合小鼠和非嵌合的对照小鼠相比，具有超长端粒的嵌合小鼠有着更高的伤口愈合率。

Blasco和Varela在新闻发布会上说：“下一步我们将产生一个新的小鼠物种，它所有细胞的端粒长度是正常小鼠的两倍。然后，我们将能够解决一些仍未解决的重要问题：具有加倍长度的端粒的小鼠，会活得更久吗？大自然是利用这种机制来决定基因相似的物种的不同寿命吗？这个新的物种其癌症发病率将会更高还是更低？”

端粒成为近年来的一个研究热点。大多数研究认为端粒的长度可以预测寿命，但是今年5月份的一项研究表明，血液循环中的白细胞端粒长度(LTL)，并不能有效地预测无疾病症状的人是否有心血管疾病风险。这项研究的结果发表在国际著名期刊《美国心脏病学会杂志》(JACC)。相关阅读：著名期刊质疑端粒长度的一种预测作用。

西班牙国家心血管研究中心的研究人员发现，心肌细胞染色体的末端会在出生后迅速侵蚀，从而限制了细胞增殖和替换受损心脏组织的能力。这项研究将刊登在2016年5月30日的《Journal of Cell Biology》杂志上，并提出了潜在的新干预措施，可提高心脏病发作后的心脏自我修复能力。相关阅读：JCB：端粒长度与心脏再生有关。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Varela E, Muñoz-Lorente MA, Tejera AM, Ortega S, Blasco MA. Generation of mice with longer and better preserved telomeres in the absence of genetic manipulations. Nat Commun. 2016 Jun 2;7:11739. doi: 10.1038/ncomms11739