上海中医药大学发表Science Signaling新文章

　　

生物通报道  来自上海中医药大学、凯斯西储大学、斯克里普斯研究所等机构的研究人员证实，协同作用的G蛋白偶联受体激动剂与拮抗剂可以阻止光感受器细胞退化。这一研究发现发布在7月26日的《科学—信号传导》(Science Signaling)杂志上。

上海中医药大学的陈瑜(Yu Chen)教授，与凯斯西储大学的Krzysztof Palczewski教授是这篇论文的共同通讯作者。陈瑜教授的主要研究方向为心血管疾病及眼底病发病机制与中医药干预。

G蛋白偶联受体家族(GPCRs)是迄今所知最大的跨膜受体蛋白质家族，据基因组序列同源性预测，人类大约有800多个成员。GPCRs在接收到的细胞外分子信号后激活细胞内的信号传导途径，并最终引起细胞的相应反应。G蛋白偶联受体对于人类视觉感知非常重要。视网膜细胞上的GPCR接受到光子信号，视蛋白通过光变构反应将电磁波（就是光线）转换为细胞信号，通过大脑解析后我们就能够‘看’了。

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光感受器细胞是唯一直接暴露在光照下将光刺激转换为视觉信号的神经元细胞。过强光线可以通过与GPCRs相关的一些过程损害视网膜。视网膜光感受器细胞退化在几种视网膜疾病中导致了视力损害及最终失明。然而，当前发现一些安全有效的治疗策略对光感受器细胞予以保护仍然具有挑战。采用低剂量的不同药物靶向不同的细胞信号通路，产生功能协同效应有可能是防治视网膜病变的一种策略。

在这篇文章中，研究人员采用了一种系统药理学方法，利用光诱导视网膜退化小鼠模型来鉴别出潜在联合疗法。她们证实联合使用一些获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，对不同的GPCRs起作用的药物，显示出协同活性保护了视网膜免于光诱导的退化，甚至是在低剂量给予每种药物时。

在功能分析中，研究人员证实这些药物是通过激活多巴胺受体D2R和D4R刺激Gi/o信号，以及通过拮抗D1R和α1A-肾上腺素能受体ADRA1A抑制Gs和Gq信号来发挥了联合效应。此外，转录组分析证实相比给予较高剂量的单药治疗，这样的联合GPCR靶向疗法保持的视网膜基因表达模式与正常视网膜更相似。

这项研究由此支持了采用一种系统药理学方法来鉴别视网膜病变的治疗方法，并且这一方法还可以扩展应用于其他的复杂疾病。

基于细胞替代的再生疗法为一系列年龄相关疾病带来了希望，但为将这些治疗带到患者身边所做的研究努力却并不太成功——很大程度上是因为新衍生的替代细胞无法有效地整合到受衰老破坏影响的组织中。在发表于2016年Science杂志上的一项研究中，Buck研究所的研究人员利用一种天然存在、进化上古老的抗炎机制，来修复了小鼠的眼睛并显著提高了视网膜再生治疗的成功率。这些研究结果对于慢性炎症性眼病，包括黄斑变性可能尤其具有重要的意义（Science发布再生医学重要发现）。

德国的研究人员开发出了一种有效的方法，用小鼠或人类来源的干细胞制备3D视网膜类器官，其可以模拟器官的组织机构。这一研究成果于2016年3月31日发表在《Stem Cell Reports》，为视网膜的生长、损伤和修复，提供了新的视角（科学家用干细胞培育出3D视网膜 ）。

2013年，耶路撒冷希伯莱大学的研究人员与加州Salk研究所的研究人员合作，首次在活体内展示了一种特殊蛋白维持健康视网膜的重要作用，这项研究也为免疫、生殖、血管、神经系统的疾病治疗带来了启示。研究人员在Cell旗下Neuron杂志上发表文章，在动物实验中展示了蛋白S维持健康视网膜的作用，指出该蛋白参与了光感受器（眼部的光敏神经元）的修剪（Cell子刊：维持视网膜的关键蛋白 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Synergistically acting agonists and antagonists of G protein–coupled receptors prevent photoreceptor cell degeneration

Photoreceptor cell degeneration leads to visual impairment and blindness in several types of retinal disease. However, the discovery of safe and effective therapeutic strategies conferring photoreceptor cell protection remains challenging. Targeting distinct cellular pathways with low doses of different drugs that produce a functionally synergistic effect could provide a strategy for preventing or treating retinal dystrophies. We took a systems pharmacology approach to identify potential combination therapies using a mouse model of light-induced retinal degeneration……