Cell Stem Cell惊人发现：藏在“盗贼洞穴”中的癌症干细胞贼王

　　

生物通报道  在许多的癌症类型中，肥胖患者比身材苗条的患者结局要差。现在科罗拉多大学癌症中心发表在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）的一项研究提出了一种引人注目的假说来解释其原因：研究人员发现白血病干细胞“躲藏”在脂肪组织中，当遭遇化疗挑战时甚至以支持它们生存的一些方式转变了这一组织。似乎白血病不仅利用了脂肪组织来作为盗贼洞穴躲避治疗，还积极地改变了这一洞穴来满足它们的喜好。

科罗拉多大学医学系血液学教授、癌症中心研究员Craig Jordan博士说：“越来越多的人们意识到，癌症可以起源于干细胞，无法杀死癌症干细胞会导致癌症复发。研究人员也开始认识到周围组织——肿瘤微环境在支持癌症干细胞中所起的重要作用。在白血病中，明显的微环境是骨髓，但很少有人注意身体其他的部位。这项研究第一次确定了脂肪组织是一种可能的肿瘤支持微环境。”

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Jordan表示第一作者Haobin Ye博士“非常新颖及有着深刻见解”的学术思路对于这项研究至关重要。首先，肥胖的白血病患者具有较差的结局。第二，干细胞驱动了白血病生长，抵抗治疗及可以造成白血病复发。第三，肿瘤微环境对于癌症干细胞非常重要。脂肪组织处于肥胖、干细胞和肿瘤微环境的交叉点上——脂肪组织中的干细胞能够导致肥胖患者较差的预后吗？

该研究小组一开始检测了一个白血病小鼠模型脂肪组织中的癌细胞。未发现预期的常规癌细胞与癌症干细胞的混合物，研究小组发现这一脂肪组织中富集了一些癌症干细胞。它们在那里并非卑贱的鬼鬼祟祟的小偷，而是利用脂肪组织盗贼洞穴的癌症干细胞贼王。不仅在脂肪组织中有着偏高比例的干细胞，这些干细胞还利用了不同于骨髓微环境中干细胞的能量资源——脂肪组织中的这些干细胞利用脂肪酸来为它们的生存和生长提供动力，借助脂肪酸氧化生成能量。事实上，这些脂肪组织干细胞积极向脂肪发送信号，使其经历一个叫做脂肪分解的过程将脂肪酸释放到微环境中。

Jordan说：“基础生物学是迷人的：肿瘤改变了局部环境以适应其自身。”

最后，当研究小组用化疗挑战这些细胞时，他们脂肪组织中发现将它们的能量来源切换为脂肪酸的这些干细胞比这一组织外的干细胞更加耐药。当Ye、Jordan和同事们检测人类白血病样本时，他们发现了与小鼠模型相似的特征——专门利用脂肪酸来作为能量来源的细胞更加抵抗化疗。

“也许在化疗这一情况下，脂肪组织中的这些干细胞比骨髓中的干细胞更难杀死，”Ye说。

如果进一步的研究工作证实这一假说，它可能帮助解释肥胖患者结局较差这一事实。该研究小组计划采用不同的肥胖小鼠模型来继续开展研究，有可能阐明是否脂肪组织越多，则为癌症干细胞躲避治疗提供了更多的能量或更大的盗贼洞穴。

癌症干细胞（CSC）能够通过自我更新和分化，启动并维持癌症的发生和发展。人们已经在越来越多的肿瘤中分离和鉴定到了癌症干细胞，比如结肠癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌。中科院生物物理所的科学家们对此进行了深入研究，鉴定了一种支持肝癌干细胞自我更新的lncRNA（lnc-β-Catm）。这项重要研究成果于2016年5月发表在Nature Structural & Molecular Biology杂志上（中科院Nature子刊发重要成果：帮助癌症干细胞的lncRNA ）。

当前的治疗抑制剂无法有效地消除癌症干细胞由此导致耐药。这些年提出了几种关于CSCs耐药的机制，包括肿瘤微环境孕育了CSCs，代谢信号通路改变及表观遗传改变等。但目前对于治疗激酶抑制剂产生耐药的机制仍不是很清楚，尚需要进一步的研究阐明。来自大连医科大学、中山大学等处的研究人员证实，细胞核AURKA获得独立于激酶之外的反式激活功能，增强了乳腺癌干细胞表型。这一重要的研究发现发布在2016年1月19日的Nature Communications杂志上（大连医科大首席科学家Nature子刊发表癌症新成果 ）。

所有的癌细胞都可以形成另一个肿瘤，还是只有挑选出来的癌症干细胞可以生成新癌细胞？一项新研究发现答案为两者皆是。来自密歇根大学综合癌症中心的研究人员观测了人类卵巢癌细胞，发现在大多数情况下癌细胞是以一种可预测、有组织的方式生成后代细胞：母癌细胞生成子癌细胞，子癌细胞生成孙癌细胞。祖母细胞是可以引发癌症复发的稀有癌症干细胞，孙细胞是大多数的肿瘤细胞（PNAS惊人发现：癌细胞可反向生成癌症干细胞 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Leukemic Stem Cells Evade Chemotherapy by Metabolic Adaptation to an Adipose Tissue Niche. Cell Stem Cell, 2016; 19 (1): 23 DOI: 10.1016/j.stem.2016.06.001