武汉大学舒红兵院士发表Nature Immunology新文章

　　

生物通报道  武汉大学的研究人员证实，iRhom2通过介导接头蛋白STING转运和稳定性，对抗DNA病毒天然免疫起至关重要的作用。这一研究发现发布在7月18日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

武汉大学生命科学学院的舒红兵（Hong-Bing Shu）教授是这篇论文的通讯作者。舒红兵主要从事免疫相关的细胞信号传导研究，在抗病毒天然免疫反应等领域取得了一系列有重要国际影响的成果。2011年当选为中国科学院院士。其课题组的“抗病毒天然免疫信号转导机制”研究项目获得了2015年度的国家科技奖。

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天然免疫反应是宿主在病毒入侵后第一时间开启的重要防御措施。宿主细胞受到病毒感染后,细胞内的模式识别受体(PRRs)识别病毒的病原相关分子模式(PAMPs),起始一系列的信号转导事件,诱导I型干扰素、炎症因子和其它一些下游抗病毒蛋白的表达。这些下游的细胞因子和效应物抑制病毒的复制,清除被感染的细胞,促进适应性免疫的发生。

STING (也称MITA、MPYS或ERIS)是病毒诱导I型干扰素表达信号通路中一个非常关键的蛋白,它通过N端的跨膜结构域(TM)将其锚定于内质网、线粒体或线粒体相关膜结构上,通过C端的CTD结构域(CTD)与第二信使cGAMP结合。cGAMP是由DNA受体cGAS识别胞浆中的病毒DNA后,以ATP和GTP为底物合成的环化二核苷酸。cGAMP作为第二信使,在DNA病毒诱导的天然免疫反应中发挥重要作用。病毒感染细胞后,二聚化的STING与cGAMP结合,引起STING构象的改变。活化的STING从内质网经高尔基体迁移到细胞核周围中的点状膜结构上。STING作为支架蛋白,招募TBK1和IRF3,进而促使TBK1磷酸化IRF3,磷酸化的IRF3入核,诱导下游基因的表达。此外，STING还能激活STAT6诱导特异趋化因子产生，吸引各种免疫细胞抵抗病毒感染。

近年来，舒红兵课题组对于STING在天然免疫信号通路中作用的机制取得了较深的认识。2012年，其在JBC杂志发表细胞抗病毒天然免疫机制研究成果，证实E3泛素连接酶TRIM32通过泛素化修饰MITA/STING从而调控了病毒感染诱导的I型干扰素表达及细胞抗病毒反应（武大舒红兵院士JBC发表新成果）。

2014年，舒红兵院士与中科院武汉病毒研究所的王延轶研究员合作证实，内质网（ER）相关蛋白ZDHHC1是DNA病毒触发的、MITA/STING依赖性先天免疫信号的正调控因子。这一研究发现发表在《Cell Host & Microbe 》杂志上（武大舒红兵院士Cell子刊发表最新免疫成果 ）。

2016年6月，舒红兵领导武汉大学、中科院武汉病毒研究所的研究人员证实，LSm14A通过以一种细胞特异性方式调控MITA/STING水平，在抗病毒免疫反应中发挥了至关重要的作用。这一研究发现发表在《The Journal of Immunology》杂志上（武汉大学舒红兵院士权威期刊发表免疫新成果 ）。

在这篇新文章中，舒红兵与同事们一起确定了iRhom2是DNA病毒触发诱导I型干扰素的一个正调控因子。iRhom2缺陷可显著损害细胞中DNA病毒和胞内DNA诱导的信号传导，iRhom2缺陷小鼠更易受致命1型单纯疱疹病毒(HSV-1)感染。他们证实iRhom2组成性结合STING，在两个不同的过程中发挥作用调控了STING活性。iRhom2招募易位子相关蛋白TRAPβ至STING复合物处，促进了STING从内质网转运至核周微粒体。iRhom2还招募了去泛素化酶EIF3S5通过除去K48连接的聚泛素链维持了STING的稳定性。

这些结果表明了iRhom2对于STING的活性至关重要，它调控了TRAPβ介导的STING易位和EIF3S5介导的STING去泛素化。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

iRhom2 is essential for innate immunity to DNA viruses by mediating trafficking and stability of the adaptor STING

STING is a central adaptor in the innate immune response to DNA viruses. However, the manner in which STING activity is regulated remains unclear. We identified iRhom2 ('inactive rhomboid protein 2') as a positive regulator of DNA-virus-triggered induction of type I interferons. iRhom2 deficiency markedly impaired DNA-virus- and intracellular-DNA-induced signaling in cells, and iRhom2-deficient mice were more susceptible to lethal herpes simplex virus type 1 (HSV-1) infection. iRhom2 was constitutively associated with STING and acted in two distinct processes to regulate STING activity. iRhom2 recruited the translocon-associated protein TRAPβ to the STING complex to facilitate trafficking of STING from the endoplasmic reticulum to perinuclear microsomes. iRhom2 also recruited the deubiquitination enzyme EIF3S5 to maintain the stability of STING through removal of its K48-linked polyubiquitin chains. These results suggest that iRhom2 is essential for STING activity, as it regulates TRAPβ-mediated translocation and EIF3S5-mediated deubiquitination of STING.