Science揭示首个关闭基因表达的表观遗传机制

　　

生物通报道  每当你打一场篮球比赛，喝一杯咖啡或按开电灯开关时，你都在开启大脑中的一些基因。这些基因通常在活动终止时被关闭——而在不发生这种情况时，就可能会出现破坏性的后果。

在由华盛顿大学医学院完成的一项小鼠研究阐明了，这样的基因被卡在“开启”的状态可导致错误的大脑连接影响学习和记忆的机制。 这项研究发布在7月15日的《科学》（Science）杂志上。

华盛顿大学医学院神经科学系主任、神经科学教授Azad Bonni博士说：“我们在小鼠中证实了，并不仅仅是基因关闭了自身；还有一种主动的机制在基因开启后关闭了它们。如果这一机制在大脑中遭到破坏，你可以看到对学习和记忆造成的严重后果。”

响应身体活动、激素和微生物感染等不同的信号，活细胞中的基因不断被开启。数十年的研究调查了解了基因开启的机制和原因，然而基因关闭机制却一直较少受到关注。

Bonni、Yue Yang博士、Tomoko Yamada博士和同事们决定去调查大脑中基因关闭的机制。当他们这样做时，发现无法关闭这些基因会导致错误的大脑连接。

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研究人员调查了当小鼠在开展身体活动时小脑中开启的一些基因。小脑是负责行走一类运动功能的脑区域。

他们发现当小鼠走动时一个大酶结合到了开启的基因上，但却未结合没被运动开启的基因。这个称作为核小体重塑与去乙酰化酶(NuRD)复合物的酶，似乎对关闭基因至关重要。缺失这种酶的小鼠无法在身体活动停止后关闭这些基因。

科学家们发现，该酶通过将一种DNA结合蛋白转换为另一种DNA结合蛋白关闭了基因。这些蛋白叫做组蛋白，就像缠绕在线轴上的线一样，DNA在某些地方紧紧地缠绕组蛋白，在另一些地方则松散地缠绕着组蛋白。通过将一种组蛋白转变为另一种组蛋白，该酶使得DNA更紧密地缠绕，关闭了这一DNA片段中的所有基因。

Bonni说：“开启和关闭基因是细胞生物学的一个基本特性，这是第一个机制解释了在基因开启后你是如何关闭它们的。我认为我们将会发现在许多不同的情况下这一基因关闭了基因。”

表观遗传学是指除了DNA序列之外影响基因开启或关闭的因素

研究的共同主要作者、日本筑波大学医学助理教授Yamada说：“我们认为NuRD复合物有潜力快速关闭成千上万的基因。”

在发育过程中，神经元彼此间形成很多连接，然后剪掉除最重要的连接外所有的连接。缺失这种酶的小鼠小脑中的神经元没有进行修剪，留下了一些异常的连接。

研究的共同主要作者、博士后研究人员Yang说：“我们惊讶地发现，神经元对环境的错误反应导致了无法修剪连接。我们的研究揭示了在发育早期除去多余连接的重要性。”

这样的连接不会影响小鼠行走的能力，但却影响了它们在成年时学习运动技能的能力。在人类，学习运动技能包括学习如何弹钢琴或是骑自行车。

缺失这种酶的成年小鼠无法学会如何在一个逐渐加速的旋转杆上行走，而其他的小鼠可以轻而易举地完成这一任务。

Bonni说：“它们正常地行走，它们动作协调，但它们的学习能力严重受损。真正令人惊讶地是，这些缺陷并不归因于无法激活基因，而是无法关闭它们。”

Bonni和同事们正在致力阐明基因活性改变是如何通过这一机制来导致脑细胞活性的改变的。

Bonni说：“该酶与在神经发育疾病中突变的其他酶有关联。能够关闭基因证实对大脑连接和学习有着深远的影响，我们想弄清楚其机制。”

来自卡罗林斯卡学院和瑞典皇家理工学院(KTH)的科学家们，开发出了一种高分辨率的新方法来研究组织中活化的基因。这种方法可用于所有的组织类型，对于临床前研究和癌症诊断均具有价值。他们的研究结果发布在2016年7月1日的Science杂志上（Science开发创新基因表达研究方法 ）。

由来自法国巴黎-萨克雷大学、中国南方医科大学、美国宾夕法尼亚州立大学等机构的科学家组成的一个国际研究小组，揭示出了一些特殊的酶重塑细胞核中极其凝缩的遗传物质，由此控制哪些基因获得利用的机制。这一研究发现发布在2016年1月27日的Nature杂志上（南方医科大颜光玗教授Nature揭示基因表达调控机制）。

核膜中的核孔不仅控制了分子的运输，还在基因表达中发挥重要作用。来自维也纳大学和维也纳医科大学Max F. Perutz实验室的研究人员破译了核孔利用“翻译器”（interpreters）来直接影响基因表达的一个机制。这些研究结果发布在2015年8月27日Cell杂志上（Cell揭示基因表达调控新机制 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Chromatin remodeling inactivates activity genes and regulates neural coding.Science  15 Jul 2016:Vol. 353, Issue 6296, pp. 300-305 DOI: 10.1126/science.aad4225