中山大学Nature子刊发布端粒研究新发现

　　

生物通报道  来自中山大学、国防科技大学的研究人员揭示出了，在增殖的人类细胞中同源重组依赖性的端粒双链断裂（DSBs）修复。这一研究发现发布在11月7日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

中山大学生命科学学院的赵勇（Yong Zhao）教授是这篇论文的通讯作者。赵教授主要致力于研究端粒与细胞衰老的关系以及端粒酶在肿瘤的发生发展中的作用，并探索以端粒酶为靶标的肿瘤治疗新方案。

人类的端粒是由DNA序列TTAGGG/AATCCC的串联重复序列和称作为shelterin的蛋白质复合物所组成，保护了染色体末端避免磨损、降解、混杂重组事件及导致与其他染色体融合的端对端连接。端粒DNA的末端是3′富含G的单链悬突（overhang），其可以插入到同源双链区域，导致一种套索样端粒环（t-loop）结构——人们认为t-loop防止了染色体末端被识别为双链断裂(DSBs)。

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与此同时，富含G/C的端粒DNA重复序列容易受到DNA损伤剂的攻击。修复DNA损伤的能力对于细胞活力至关重要。持续的DSB可诱导强有力地DNA损伤反应(DDR)导致细胞周期阻滞、细胞衰老或凋亡。DSB修复至少有两种信号通路：易于出错的非同源末端连接(NHEJ)信号通路和无错误的同源重组(HR)信号通路。但当前并不清楚细胞是如何平衡保护DNA末端的需求和修复端粒DNA损伤的需求的。

在这篇新文章中，研究人员证实在增殖细胞中端粒DSBs被有效地修复，而在压力诱导及复制性衰老细胞中无法获得修复。利用CRISPR-Cas9技术，他们在端粒或亚端粒区域特异性诱导了DSBs。他们发现在亚端粒处DSB修复以一种易出错的方式发生导致了一些小缺失，表明依赖了NHEJ。而端粒处的DSB修复与“端粒簇”（ telomere-clustering），3′-突出的、富含G的端粒ssDNA，及姐妹染色体单体或染色体间端粒之间的同源重组有关。删除或抑制Rad51可阻止端粒的DSB修复。

这些研究结果揭示出了增殖依赖性的端粒DSB修复，表明了通常持续抑制的端粒同源重组在DSB修复情况下被激活了。

西班牙国家癌症研究中心(CNIO)端粒和端粒酶研究组，与该中心转基因小鼠核心部门合作，在实验室里成功地制备了具有超长端粒和分子衰老减慢的小鼠，从而避免了迄今为止一直使用的标准方法：遗传操纵。发表在2016年6月的《Nature Communications》杂志上的这一新技术是基于表观遗传变异，避免了科学家为了延迟分子衰老而对基因进行的操纵。该研究也强调了这项新策略对于“生成具有长端粒的胚胎干细胞和iPS细胞，以用于再生医学”的重要性（科学家制备了超长端粒的小鼠 ）。

来自南开大学、中科院上海生命科学研究院生物化学和细胞生物学研究所等机构的研究人员证实，Tet酶调控了小鼠胚胎干细胞（ESCs）的端粒维持及染色体稳定。这一研究发现发布在2016年5月12日的Cell Reports杂志上（南开大学Cell子刊发布表观遗传新文章）。

自从1984年发现端粒酶以来，鉴别延长或缩短这一染色体末端保护帽的其他生物分子的研究工作一直在缓慢地进行着。2015年，来自约翰霍普金斯大学的研究人员揭示出了一种酶对于维持端粒长度起至关重要的作用。研究人员表示，他们采用的发现该酶的新方法应该会加速发现其他决定端粒长度的蛋白和过程。研究结果发布在Cell Reports杂志上（诺贝尔奖得主Cell子刊发布端粒研究重大发现）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Homologous recombination-dependent repair of telomeric DSBs in proliferating human cells

Telomeres prevent chromosome ends from being recognized as double-stranded breaks (DSBs). Meanwhile, G/C-rich repetitive telomeric DNA is susceptible to attack by DNA-damaging agents. How cells balance the need to protect DNA ends and the need to repair DNA lesions in telomeres is unknown. Here we show that telomeric DSBs are efficiently repaired in proliferating cells, but are irreparable in stress-induced and replicatively senescent cells. Using the CRISPR-Cas9 technique, we specifically induce DSBs at telomeric or subtelomeric regions. We find that DSB repair (DSBR) at subtelomeres occurs in an error-prone manner resulting in small deletions, suggestive of NHEJ. However, DSBR in telomeres involves ‘telomere-clustering’, 3′-protruding C-rich telomeric ssDNA, and HR between sister-chromatid or interchromosomal telomeres. DSBR in telomeres is suppressed by deletion or inhibition of Rad51. These findings reveal proliferation-dependent DSBR in telomeres and suggest that telomeric HR, which is normally constitutively suppressed, is activated in the context of DSBR.

作者简介：

赵勇

博士，教授。1998年毕业于南开大学生物化学专业，2003年在武汉大学获得生物物理学博士学位，后在美国德克萨斯州立大学西南医学中心细胞生物学系从事博士后研究。期间获得美国Ellison基金会及美国衰老研究联合会（AFAR）颁发的优秀博士后奖。2009年起任该校助理讲师，2012年入选中组部第二批“青年****”，回国任中山大学生命科学学院教授，并入选广东省引进创新科研团队“靶向特异性抗癌新药和疫苗研发”（核心成员）。

回国后在中山大学生命科学学院建立了“细胞衰老和癌变研究室”， 致力于研究端粒与细胞衰老的关系以及端粒酶在肿瘤的发生发展中的作用，并探索以端粒酶为靶标的肿瘤治疗新方案。具体而言，我们将综合应用生物化学、生物物理学及细胞生物学的方法和手段，并结合临床样本研究以下生物学问题：1.端粒保护染色体末端的分子结构；2.端粒复制及端粒DNA损伤修复的分子机制；3.干细胞（包括肿瘤干细胞）中端粒酶的作用机制；4.端粒长短与人类疾病的关系；5.端粒酶在抗衰老及肿瘤防治中的应用。